不完全川崎病研究進(jìn)展

陳 靜，范曉晨

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，合肥230022)

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS)，是一種急性、自限性、自身免疫性血管炎綜合征。確切發(fā)病機制目前尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是由病原微生物入侵具有遺傳易感性的患兒，通過超抗原、熱休克蛋白等觸發(fā)體內(nèi)異常免疫反應(yīng)而引起。常見于嬰幼兒，已取代風(fēng)濕熱成為小兒后天性心臟病的主要原因［1］。KD的診斷缺乏特異性實驗室指標(biāo)，主要依賴臨床表現(xiàn)。不完全川崎病(IKD)臨床特征不完全且不典型，容易漏診誤診，延誤治療，導(dǎo)致以心臟冠狀動脈損傷為主的多臟器損害。為了提高對IKD的認(rèn)識，力爭早診斷、早治療，減少減輕并發(fā)癥，提高患兒生存質(zhì)量，現(xiàn)將近年來國內(nèi)外對IKD的研究進(jìn)展作一綜述。

1 IKD的定義

根據(jù)國際通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IKD的定義為:患兒發(fā)熱≥5 d，抗生素治療無效，不足典型川崎病(CKD)其他5項主要臨床表現(xiàn)中的4項者。且需除外感染、過敏等發(fā)熱性疾病，如猩紅熱、藥物過敏綜合征、中毒性休克綜合征、Stevens-Johnson綜合征、腺病毒感染、Epstein-Braa(EB)病毒感染等［2，3］。曾有學(xué)者稱此類病例為不典型川崎病(AKD)，但多數(shù)人認(rèn)為患兒只是臨床特征少于CKD，故不完全比不典型更恰當(dāng)。美國心臟病協(xié)會(AHA)和美國兒科學(xué)會(AAP)建議:將出現(xiàn)KD中不常見癥狀的患者，如腎功能損害等，歸為AKD［3］。即便如此，IKD和AKD的概念仍存在交叉和混淆。因為在確診為IKD的患兒中，不典型癥狀比比皆是，所以對于這一類概念的界定還有待商酌。

2 流行病學(xué)

IKD好發(fā)于6個月＜年齡＜5歲的小兒。日本全國性調(diào)查顯示IKD占全部KD的16.1%［2］，國內(nèi)王俐報道為19.4%［4］，王亞寧報道為16.14%［5］。但由于缺乏多中心大樣本的流行病學(xué)調(diào)查，且目前國內(nèi)外有關(guān)IKD發(fā)病率的回顧性研究有限，因此IKD的確切發(fā)病率尚不明確。大多數(shù)研究認(rèn)為，IKD冠狀動脈病變(CALs)發(fā)生率高于CKD。Sonobe等［2］對15 857例患兒回顧性研究發(fā)現(xiàn)，冠脈病變中CKD占14.2%、IKD占18.4%。這些可能與IKD臨床表現(xiàn)不典型，確診時間較晚，治療滯后，導(dǎo)致血管炎癥反應(yīng)持續(xù)存在有關(guān)。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 主要臨床表現(xiàn) 6項臨床診斷指標(biāo)中，發(fā)熱、恢復(fù)期指趾端膜狀脫皮、球結(jié)膜炎和口腔黏膜改變常見，手足硬腫、頸淋巴結(jié)腫大少見。國內(nèi)一項調(diào)查中其出現(xiàn)頻率分別為發(fā)熱 100%、恢復(fù)期脫皮96.6%、結(jié)膜變化74.8%、口唇變化66.4%、皮疹21%、肢端變化13.4%、頸淋巴結(jié)腫大10.1%［6］。

3.2 其他臨床表現(xiàn) ①皮膚黏膜:肛周皮膚充血、脫皮和卡疤紅腫在IKD患兒中的陽性率高于CKD，且出現(xiàn)時間多在起病3～5 d內(nèi)，故此兩項體征有利于早期診斷，尤其是卡介苗(BCG)接種部位的變化應(yīng)引起臨床高度重視。此外，會陰紅斑也常見，最近，一個國際委員會提議將其也列入診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。②胃腸道:腹瀉、嘔吐、黃疸、肝功能異常、十二指腸潰瘍、腹膜后淋巴結(jié)腫大、麻痹性腸梗阻均可見。消化道表現(xiàn)有時很緊急，類似胰腺炎和闌尾炎，需外科手術(shù)干預(yù)。③泌尿道:IKD尿常規(guī)可見白細(xì)胞增高，甚至出現(xiàn)膿性尿病例，從而誤診為泌尿道感染［2］。④神經(jīng)系統(tǒng):偶見無菌性腦膜炎、神經(jīng)麻痹和癲癇，加劇了診斷的困難。⑤眼睛:裂隙燈檢查常見急性前葡萄膜炎、玻璃體渾濁、視盤水腫等［8］。⑥聽覺: Knott等［9］報道某些病例KD急性期可并發(fā)感覺神經(jīng)性耳聾。⑦心血管系統(tǒng):KD引發(fā)的CALs可導(dǎo)致心肌梗死、缺血性心臟病和猝死。需要注意的是，KD的血管炎是廣泛性、全身性的，它所造成的損害并不僅僅局限于冠狀動脈。臺灣發(fā)現(xiàn)1例先天性動脈導(dǎo)管未閉幼兒，在KD發(fā)病后動脈導(dǎo)管自然閉合，提示KD血管炎波及中等動脈［10］。此外，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，KD還可引發(fā)遠(yuǎn)期肺動脈壁改變。KD治療后，存在持續(xù)性CALs的患兒肺動脈順應(yīng)性降低、彈性下降、血流動力學(xué)異常。這種潛在的不良影響需要長期監(jiān)測［11］。⑧由免疫失衡引發(fā)的全身性疾病:如全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SOJIA)和一些病毒感染一樣，KD也會因為細(xì)胞因子的大量釋放引發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、巨噬細(xì)胞活化綜合癥(MAS)、中度休克和多器官功能障礙綜合征(MODS)。癥狀危急，需要液體復(fù)蘇和應(yīng)用血管升壓類藥物。

4 實驗室檢查

IKD與CKD實驗室診斷指標(biāo)基本相同。急性期可見血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清轉(zhuǎn)氨酶、外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高，血清白蛋白、膽固醇、高密度脂蛋白、載脂蛋白降低。病程7～14 d血小板(PLT)增多。前幾年有報道稱腦利鈉肽(BNP)在疾病初期顯著增高。但近期研究發(fā)現(xiàn)IKD患兒體內(nèi)BNP升高往往不明顯，而BNP的N末端前體(NT-proBNP)升高明顯，故以NT-proBNP作為IKD急性期輔助診斷指標(biāo)要比BNP靈敏得多［12］。韓國慶熙大學(xué)的研究也證實，NT-proBNP同樣優(yōu)于超敏CRP［13］。雖然以上實驗室指標(biāo)的改變對IKD并非具有特異性，但注意其動態(tài)變化，尤其是全身性炎癥指標(biāo)ESR、CPR的明顯升高，有助于IKD的診斷。

5 影像學(xué)檢查

KD最常見的并發(fā)癥是冠狀動脈瘤(CAA)。多國學(xué)者對KD并發(fā)CAA的高危因素進(jìn)行了評估，認(rèn)為靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)不反應(yīng)、發(fā)熱≥7 d、PELI1 gene突變、低鈉血癥、低白蛋白血癥、伴發(fā)病毒感染等都易并發(fā)CAA。美國德克薩斯州醫(yī)學(xué)中心還建議對于高度懷疑KD的患兒，即使沒有一項特征性臨床表現(xiàn)，但如果伴發(fā)病毒感染，都應(yīng)考慮IVIG治療［14］。發(fā)病10 d內(nèi)超聲心動圖(UCG)很少能發(fā)現(xiàn)冠脈瘤，但是如果存在冠狀動脈左前降支(LAD)或右冠狀動脈(RCA)Z積分≥2.5、管壁回聲增強、管腔不規(guī)則、左室室壁節(jié)段運動異常、主動脈根部擴張、心功能減低、二尖瓣反流、心包積液等，都有助于診斷。

此外，UCG往往難以發(fā)現(xiàn)冠脈遠(yuǎn)端動脈瘤，所以在必要時需考慮選擇性血管造影和CT引導(dǎo)下血管造影術(shù)［15］。

6 診斷及鑒別診斷

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，發(fā)病≥7 d就診的IKD患兒，幾乎都發(fā)生CALs，可見早期診斷早期治療的重要性。多數(shù)專家認(rèn)可將起病5～7 d界定為KD早期診斷時間。如10 d之后才確診可能失去IVIG預(yù)防CALs的最佳時機。對于發(fā)熱≥5 d，且存在2～3項KD臨床特征的患兒，需評價其炎性指標(biāo)。若ESR≥40 mm/L、CRP≥30 mg/L，應(yīng)進(jìn)一步觀察其他實驗室指標(biāo)，包括:血漿白蛋白≤30 g/L、貧血、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、病程7 d后血小板≥450×109/L、尿白蛋白≥10個/ HP，如果以上指標(biāo)中有3項或3項以上呈陽性，應(yīng)立即行心臟彩超，同時著手治療［1］。對于年齡＜6m且發(fā)熱≥7 d的小嬰兒，只要存在系統(tǒng)炎癥證據(jù)，即使無任何臨床表現(xiàn)，都應(yīng)進(jìn)行UCG檢查，陽性者立即治療［3］。對于個別不發(fā)熱的病例，也應(yīng)提高警惕，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)和影像學(xué)表現(xiàn)給予診斷，盡早治療。IKD診斷還需排除其他發(fā)熱性疾病。尤其是以關(guān)節(jié)炎作為前驅(qū)癥狀的IKD與全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)十分相像。但SOJIA具有更持久的關(guān)節(jié)炎癥，熱型與KD也不相同(KD為稽留熱或弛張熱，SOJIA為峰形熱)。KD的皮疹為彌漫性，多形性;SOJIA的斑丘疹則大多數(shù)集中在體溫較高的部位，如大腿、腋下。KD皮疹在病程急性期持續(xù)存在，而SOJIA皮疹只在發(fā)熱高峰期出現(xiàn)，與熱程同進(jìn)同退［3］。腺病毒感染與急性期IKD鑒別也較困難。但腺病毒感染常引發(fā)點狀角膜炎，不會出現(xiàn)葡萄膜炎，可用于鑒別。EB病毒感染也可出現(xiàn)冠狀動脈瘤及冠脈擴張的表現(xiàn)，有時誤診為IKD。但外周血異形淋巴細(xì)胞的升高和EB病毒IgM抗體陽性有助于該病毒感染的診斷。其他IKD診斷中需要排除的疾病包括鏈球菌感染、麻疹、巨細(xì)胞病毒感染、藥物過敏綜合癥等，要求臨床醫(yī)師綜合病史、血清學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)加以區(qū)分。

7 治療

IKD與CKD一樣，目前尚無針對病因的特效治療方法。一般以抗炎、抗凝和對癥處理為原則，主張早期診斷，早期治療，目的是控制全身性血管炎，最大限度減輕CALs和遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

目前，IVIG聯(lián)合阿司匹林為KD標(biāo)準(zhǔn)療法。病程早期靜滴丙種球蛋白1 g/(kg·d)連用2 d，阿司匹林30～50 mg/(kg·d)分3次口服，退熱48～72 h后逐漸減量至3～5 mg/(kg·d)。如無冠脈病變者療程為6～8周，有病變者用至正常。血小板＞500×109者加服潘生丁。若診斷時病程＞10 d，此時可能已不存在急性期表現(xiàn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為只要患兒具備全身炎癥表現(xiàn)如眼結(jié)膜充血、血沉增快、CRP陽性等，即便冠脈病變已發(fā)生，仍可考慮給予IVIG聯(lián)合阿司匹林治療。因為此時炎癥仍在進(jìn)行，CALs仍將繼續(xù)加重，IVIG和阿司匹林仍能發(fā)揮抑制免疫、抗炎抗凝的重要作用。如果患兒發(fā)病已超過12～14 d，且已不存在全身炎癥表現(xiàn)，則只需給予小劑量阿司匹林抗凝治療，并根據(jù)冠脈損害情況確定療程。

IVIG治療后36 h發(fā)熱不退(體溫＞38℃)或退熱后2～3 d再次發(fā)熱并伴有至少1項KD主要臨床表現(xiàn)，則判斷為IVIG不反應(yīng)。歐洲學(xué)者報道IKD中此型多于CKD。IVIG不反應(yīng)的高危因素包括血中性粒細(xì)胞分類＞80%、AST＞100 IU/L、低鈉、低血清白蛋白等［16］。初次治療失敗后應(yīng)再次應(yīng)用IVIG (1 g/kg)，發(fā)熱仍不退時采用甲基潑尼松龍2 mg/ (kg·d)，分3次靜注至熱退、CRP及血象恢復(fù)正常，再逐漸減量。必要時也可考慮血漿置換。

近年來多認(rèn)為激素會導(dǎo)致凝血功能亢進(jìn)，增加心肌梗死的風(fēng)險，所以臨床上并未將其作為一線藥物。但近期Zhu及其同事的一項世界范圍內(nèi)調(diào)查顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG用于首次治療失敗率顯著下降、熱程縮短、CRP較快恢復(fù)正常。調(diào)查還顯示應(yīng)用激素后CALs發(fā)生率并未上升，故激素有望重新應(yīng)用于初期治療和針對 IVIG不反應(yīng)的治療中［16］。

其他治療如烏司他丁、細(xì)胞毒制劑等效果尚未得到證實。免疫抑制劑咪唑立賓(MZR)在KD小鼠模型中療效顯著，不僅抑制血管炎的范圍和程度，而且使血漿中炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子大幅降低，在未來有望應(yīng)用于臨床［17］。

目前，KD診斷尚無金標(biāo)準(zhǔn)，慣用的臨床診斷指標(biāo)只能看作指導(dǎo)方針，對避免擴大診斷有利，但僅僅靠其診斷IKD會遺漏大量病例。因此，兒科臨床工作者應(yīng)提高對IKD的認(rèn)識，詳細(xì)詢問病史，系統(tǒng)體格檢查，綜合分析，及時、動態(tài)進(jìn)行相關(guān)輔助性檢查，早期診斷，早期治療，改善預(yù)后。

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