尿酸對腦缺血和神經(jīng)退行性疾病的保護作用

游 艷，何 治，胡 敏，姚 嵐

(1三峽大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北宜昌443002;2三峽大學(xué)國家中藥藥理三級實驗室; 3三峽大學(xué)生物技術(shù)研究中心)

近年來，隨著人口老齡化，中風(fēng)、帕金森等神經(jīng)退行性疾病已成為研究的熱點。大量研究表明，氧化應(yīng)激損傷在多種神經(jīng)退行性病變中起關(guān)鍵作用。而尿酸作為體內(nèi)天然的抗氧化劑，因通過清除毒性自由基起到腦損傷保護作用而備受關(guān)注。迄今為止，尿酸對神經(jīng)元保護作用已在動物模型上得到證實;在臨床試驗調(diào)查研究中，單用或聯(lián)合重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(rt-PA)治療發(fā)現(xiàn)患者腦損傷面積顯著減小，預(yù)后明顯改善。本文就尿酸在機體內(nèi)水平變化及其對腦缺血和神經(jīng)退行性疾病保護作用的研究進展作一簡述。

1 尿酸的化學(xué)組成及體內(nèi)水平

尿酸(UA)是由碳、氮、氧、氫元素組成的復(fù)合物，其分子式為C5H4N4O3。體內(nèi)血UA水平的變化受基因、體環(huán)境等諸多因素影響。在大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，UA被尿酸氧化酶代謝為尿囊素;但在人類和部分猿類體中，尿酸基因的突變使得尿酸氧化酶功能失效，UA便成為嘌呤類氧化代謝終產(chǎn)物，人體內(nèi)UA濃度比其他大部分哺乳動物高。在正常機體中，尿酸有兩個來源，由體內(nèi)合成尿酸或核酸分解代謝產(chǎn)生尿酸(內(nèi)源性)，約占體內(nèi)總尿酸的80%;從含嘌吟或核蛋白的食物中核苷酸分解而來(外源性)，如動物組織，特別是體內(nèi)可食器官如肝臟、牛腎、大腦等，含豐富的嘌呤類，約占體內(nèi)總尿酸的20%。產(chǎn)生的UA70%經(jīng)腎臟排泄，余下的30%經(jīng)膽道和腸道排泄，腸道細菌有尿酸酶，使尿酸轉(zhuǎn)變成尿囊素。

2 UA對缺血性中風(fēng)的保護作用

2.1 缺血性中風(fēng) 中風(fēng)即發(fā)生在腦部血管，因顱內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成腦組織損害的一組疾病，也稱卒中，是人類三大死亡原因之一，其中缺血性中風(fēng)占很大比例。腦缺血后會引起一系列的損傷級聯(lián)反應(yīng)，包括鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性氨基酸的毒性作用、氧化應(yīng)激損傷、線粒體功能障礙等，以及隨之產(chǎn)生的蛋白酶激活、基因表達的改變，最終導(dǎo)致細胞壞死或凋亡。其中，氧化應(yīng)激損傷起著關(guān)鍵性作用。腦缺血和再灌流期間均可產(chǎn)生大量的自由基，使丙二醛(MDA)等脂質(zhì)過氧化物含量升高，并消耗超氧化物歧化酶(SOD)而使其活性下降，自由基的大量產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)是遲發(fā)性神經(jīng)元損害的主要原因。再灌注期間，一方面由于反復(fù)腦缺血再灌注，使缺血組織不斷得到大量新的氧供，結(jié)果大量激活黃嘌呤氧化酶(XO)，產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基并廣泛攻擊富含不飽和脂肪酸雙鍵的神經(jīng)元膜和微血管，引發(fā)脂質(zhì)過氧化“瀑布狀”連鎖反應(yīng)和微循環(huán)障礙，致使大量神經(jīng)元損害;另一方面又使缺血期間因氧耗竭而停滯的烷自由基向脂質(zhì)過氧化物自由基轉(zhuǎn)化得以延續(xù)，造成新的惡性循環(huán)。

2.2 UA對缺血性腦損傷的保護作用與機制 UA作為體內(nèi)的一種天然抗氧化劑及潛在的脂質(zhì)過氧化物合酶阻斷劑，同時也可阻止胞外超氧化物歧化酶的下降。臨床研究中一系列血尿酸測定結(jié)果表明，中風(fēng)后6 h體內(nèi)UA消耗巨大［1，2］。作為體內(nèi)重要的內(nèi)皮自由基清除劑，UA可清除血液中約60%的自由基，包括NO自由基、過氧化物自由基、羥自由基等。

早在1998年，Yu等［3］便在體外谷氨酸鹽和氰化鈉誘導(dǎo)的神經(jīng)元細胞凋亡試驗中，以18日齡SD大鼠海馬細胞作為研究對象時發(fā)現(xiàn)，1～20 μmol/L的UA便可通過抑制氧自由基積累和脂質(zhì)過氧化物生成起到神經(jīng)元細胞保護作用，DHR和DCF熒光(檢測硝基過氧化物和過氧化氫水平)，以及TBARS熒光(檢測膜脂質(zhì)過氧化物)檢測結(jié)果為熒光強度明顯減弱，也即體內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷減輕。他們同時又在以SD大鼠為研究對象的體內(nèi)實驗中，按62.5 mg/kg劑量在大腦中動脈栓塞(MCAO)模型造模手術(shù)前24 h腹腔注射UA溶液或按16 mg/kg在再灌注前1 h靜脈注射UA溶液均取得較好療效，UA處理組大鼠的腦梗死面積顯著減小。且不久前，Romanos等［4］也在以SD大鼠為研究對象的實驗中證明了UA確實能減小腦梗死面積、與rt-PA聯(lián)合用藥后效果更加顯著的結(jié)論，如大鼠短暫性腦缺血后合用UA和阿替普酶(一種纖維蛋白溶酶原激活劑)起到神經(jīng)元保護的協(xié)同作用。此外，二者聯(lián)合后還可減輕腦水腫、減少腦缺血組織中硝基絡(luò)氨酸含量以及嗜中性粒細胞在腦中的滲透率等，改善預(yù)后。

UA在臨床中風(fēng)上的保護作用也得到諸多實驗證實。Hong等［7］發(fā)現(xiàn)，腦梗死體積與早期UA水平的變化(ΔUA，ΔUA=基線UA水平－48 h以內(nèi)UA水平)有很大關(guān)系，基線UA水平越低，腦梗死體積越大。Cherubini等［5］報告中風(fēng)患者尿酸水平基線平均值比正常對照組患者的低;同時Leinonen等［6］也報道缺血中風(fēng)患者自癥狀開始后2.2 d內(nèi)基線尿酸平均水平為3.66 mg/dL，7 d后升至3.85 mg/dL。而中風(fēng)再灌注患者梗死面積越大，體內(nèi)UA水平越高的結(jié)果顯示血尿酸在中風(fēng)再灌注大腦中自由基清除上起到很大作用，并可作為再灌注治療后的一個衡量指標，一定程度上更加確定再灌注損傷機制中UA的抗氧化作用［7］。Chamorro等［8］發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)患者體內(nèi)尿酸濃度越高，預(yù)后越好;一定程度上增加UA治療濃度可增強其抗氧化效應(yīng)從而減輕腦缺血損傷的臨床反應(yīng)，如降低紅細胞沉降率等。因此，UA的體內(nèi)調(diào)節(jié)對急性中風(fēng)患者的治療起到了相當(dāng)大的作用;且體內(nèi)低UA水平通常與致命性的大腦動脈栓塞以及轉(zhuǎn)移性出血的發(fā)病率密切相關(guān)［7］。

作為人腦中最重要的內(nèi)皮抗氧化物，其安全性及可行性已在急性中風(fēng)患者中通過隨機降低或增加UA水平得到檢測［9，10］。此外，UA不僅能夠增加正常人自動生理系統(tǒng)調(diào)節(jié)下血漿的抗氧化能力，還可減少與運動有關(guān)的氧化應(yīng)激損傷。2001年，Waring等［11］在實驗中，采用健康志愿者作為研究對象，采用雙盲實驗法，在急性運動后給予受試者同等劑量的UA和維生素C，發(fā)現(xiàn)二者都具有自由基清除能力，且UA的自由基清除能力較維生素C顯著增強。2003年，Waring等［12］再次以20名健康志愿者作為研究對象，同樣采取雙盲實驗法，利用急性有氧運動模擬氧化應(yīng)激模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高UA水平與血清的抗氧化能力密切相關(guān)，可減少健康者急性運動后的氧化應(yīng)激損傷。另一方面，與在動物模型實驗所得結(jié)論一致的是，臨床研究中合用UA后rt-PA臨床效應(yīng)增強，Amaro等在研究時發(fā)現(xiàn)，24位患者中接受rt-PA和UA聯(lián)合治療的患者體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物水平顯著降低［10］。

3 UA對帕金森病的保護作用

帕金森病(PD)是發(fā)生于中年以上黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體通路的變性疾病，是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。其主要臨床表現(xiàn)是肌強直、震顫及運動減少三大主要癥狀，而現(xiàn)今社會對其發(fā)病機制仍知之甚少，但是近年研究認為氧化應(yīng)激和線粒體呼吸障礙在PD發(fā)病原因中起著重要的作用［13］。UA對PD保護作用與其抗氧化作用有關(guān)，在6-羥多巴胺誘導(dǎo)的退行性多巴胺神經(jīng)元PC12細胞氧化應(yīng)激損傷中，UA可抑制細胞中乳酸脫氫酶、丙二醛和8-羥基脫氧鳥苷的產(chǎn)生，同時可增強細胞內(nèi)超氧化物歧化酶活性、提高谷胱甘肽過氧化物合酶水平［14］。此外，UA還可修復(fù)PD患者因氧化應(yīng)激引起的DNA損傷［15］。經(jīng)檢測，PD患者體內(nèi)抗氧化酶活性降低［16］，氧化應(yīng)激指標上升。在首次證明UA與PD關(guān)系的實驗中，采用8 000名平均年齡為54歲的日本男性和美國男性作為受試者，其中有92名是PD患者，這些患者中血UA高于平均值的在之后的30 a里PD自發(fā)率減少40%［17］。在Rotterdam研究［18］中也得到相似的結(jié)論，4 695例平均年齡為55歲的非PD患者和非癡呆的男性和女性，在接下來的9.4 a里出現(xiàn)68例PD患者，同時發(fā)現(xiàn)高UA水平對PD的發(fā)生率有很大的降低作用。最近在對PD患者病情發(fā)展的臨床跟蹤實驗結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，PD組患者體內(nèi)UA平均水平較正常對照組低13.99%;且隨著病情發(fā)展，體內(nèi)的UA水平呈持續(xù)降低狀態(tài)［19］。若去除PD患者腦中谷胱甘肽過氧化物合酶和過氧化氫酶可增強神經(jīng)元細胞損傷的易感性，致使氧化應(yīng)激產(chǎn)生、線粒體功能障礙、DNA損傷、脂質(zhì)過氧化物堆積等［20］。另一方面，F(xiàn)e2+能夠促使更多的活性氧自由基產(chǎn)生，加重氧化損傷，而UA卻能螯合Fe2+并抑制鐵依賴的抗壞血酸氧化所導(dǎo)致的氧化損傷［21］。

4 UA對其他神經(jīng)退行性疾病的保護作用

UA除了對中風(fēng)及PD有保護作用外，對其他神經(jīng)退行性疾病也有保護作用。有報道［22］在101例阿爾茨海默病(AD)和101例正常對照的臨床研究中，測定每位受試者血漿蛋白、膽紅素和UA水平，AD患者用簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)評定其認知功能水平，AD組的檢查結(jié)果各項指標較對照組顯著降低;且AD患者MMSE評分與血漿白蛋白水平成正相關(guān)，結(jié)果顯示氧化應(yīng)激損傷可能參與了AD的發(fā)病機制。此外，Polidori等［23］在63例AD，23例血管性癡呆(VaD)和55例對照組的研究中發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，VaD組UA水平較低;同時AD組的蛋白質(zhì)氧化標志物水平明顯升高。作為體內(nèi)天然的抗氧化物，UA對與氧化應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病都起到了一定的保護作用。

5 小結(jié)

UA作為內(nèi)源性抗氧化劑對神經(jīng)退行性疾病損傷具有保護作用，但體內(nèi)UA水平的增加和心血管疾病間的關(guān)系已爭議50多年。一些大型研究結(jié)果已證明臨床上尿酸水平的升高對心血管疾病和腦血管疾病具有矛盾性影響，認為UA可與高血壓、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥等因素相協(xié)同，促進心血管疾病、糖尿病、腎病等并發(fā)癥的發(fā)生;但Framingham心臟研究中心則認為，血尿酸與心血管疾病間的關(guān)系僅僅反應(yīng)其與其他疾病(包括高血壓，腎臟疾病，血脂升高以及利尿劑的使用)間的關(guān)系。因此，高尿酸水平是否促進或抑制心血管疾病，能否作為疾病發(fā)病率升高的一種標志還不清楚。我們探究UA的臨床療效依然任重道遠，如何找到一個合適范圍的血尿酸濃度，既能避免心血管疾病和代謝疾病的發(fā)生，又能延緩甚至預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，是今后研究的一項重要課題。

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