皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤的病理學診斷

張春玲，劉紹忠，周大兵

(天津濱海新區(qū)漢沽醫(yī)院，天津漢沽 300480)

皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤(Subcutaneous panniculitis like T cell lyphoma，SPTCL)是一種較少見的皮膚T細胞淋巴瘤，目前一般認為起源于外周細胞毒性T淋巴細胞。臨床主要表現(xiàn)為皮下多發(fā)性結節(jié)、斑塊或皮下腫塊，伴有發(fā)熱、消瘦等全身癥狀，缺乏特異性，易誤診。確診主要依賴組織病理學、免疫組織化學染色、基因重排等檢測方法?，F(xiàn)從病理學角度對該疾病目前研究狀況進行綜述，以期提高其病理診斷水平。

1 流行病學特點

SPTCL是一種少見類型的皮膚淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例＜1%，屬于散發(fā)性疾病。1991年Gonzalez等［1］首次報道8例病例，將其命名為“累及皮下組織的T細胞淋巴瘤”，并認為該病與嗜血細胞綜合癥(HPS)相關。1997年歐洲癌癥研究及治療機構(EORTC)及WHO［2］造血與淋巴組織腫瘤分類方案中正式提出SPTCL的命名并沿用至今。據(jù)國內(nèi)外現(xiàn)有文獻報道，本病發(fā)病年齡寬泛(6個月～84歲)，但以青壯年(18～60歲約占70%)為主，男女發(fā)病幾率均等(約為1∶1.1)。

2 臨床特點

SPTCL臨床主要表現(xiàn)為皮膚損害，為單發(fā)或多發(fā)暗紅色或棕褐色皮下結節(jié)、斑塊或腫塊，結節(jié)直徑0.5～20 cm，早期無壓痛。隨病程進展，大結節(jié)可出現(xiàn)壞死并形成皮膚深潰瘍，部分患者以皮膚潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀。潰瘍常為進展性，上侵表皮，下可深達筋膜層，后期形成瘢痕。本病全身皮膚均可受累，雙下肢為皮損最常見的部位，其次為上肢、胸腹壁和背部，面部、頸部、腋窩、腹股溝、臀部等亦可累及。據(jù)Willemze等［3］報道，本病在確診前皮損可持續(xù)一個月至十余年不等，中位時間7個月。多數(shù)患者伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、消瘦、肌痛、疲倦乏力等全身癥狀，部分患者同時伴有肝、脾、全身淋巴結腫大，全血細胞減少，凝血功能異常，提示并發(fā)HPS。其機制可能是淋巴瘤細胞產(chǎn)生的淋巴因子及吞噬誘導因子激活了骨髓、肝、脾和淋巴結等處的巨噬細胞，導致這些巨噬細胞吞噬血細胞，預后較差［4］。極少數(shù)患者可有內(nèi)臟器官侵犯而產(chǎn)生相應的臨床癥狀。該病發(fā)病初期臨床易誤診為常見的皮膚病變，如結節(jié)性紅斑和脂膜炎等。

3 組織病理學特點

3.1 皮下脂肪組織內(nèi)小葉性脂膜炎樣或彌漫性脂膜炎樣改變 SPTCL主要病變定位于皮下脂肪組織內(nèi)，少數(shù)可累及真皮乳頭層［5］，罕見表皮侵犯。低倍鏡下呈小葉性脂膜炎樣或彌漫性脂膜炎樣改變，腫瘤細胞在皮下脂肪組織中呈彌漫性、條索狀、網(wǎng)格狀分布，使得脂肪細胞間隔增寬。高倍鏡下可見腫瘤細胞圍繞單個脂肪細胞浸潤，排列呈花邊樣(Lace-like)［1］，對診斷具有提示意義。近年來研究表明這種排列方式亦可見于其他淋巴瘤，如結外NK/T細胞淋巴瘤，但其出現(xiàn)頻率較SPTCL低［6］。脂肪小葉間隔常輕微受累或不被累及。

3.2 腫瘤細胞形態(tài)多樣，大小不一 該病浸潤于脂肪細胞間的腫瘤細胞形態(tài)多樣，大小不等。小細胞胞核呈圓形或有裂隙，核仁不清楚;大細胞胞核不規(guī)則，染色質密集，異型性明顯，常扭曲、深染，易見核分裂象，胞質中等、淡染;中等大小的腫瘤細胞形態(tài)介于大、小細胞之間。不同病例可以某一種腫瘤細胞為主，亦可混合存在。Salhany等［7］將SPTCL根據(jù)細胞形態(tài)分為4種類型:①多形性小細胞(彌漫小裂細胞);②多形性小至中細胞(彌漫混合);③多形性中至大細胞(彌漫混合);④多形性小至大細胞(彌漫混合)。

3.3 脂肪壞死，核碎裂，反應性組織細胞增生 多數(shù)SPTCL患者可見皮下脂肪組織液化性壞死繼而融合形成潰瘍，壞死區(qū)域周邊組織細胞反應性增生，并吸收脂類物質形成泡沫細胞、多核巨細胞;隨著病程進展腫瘤細胞壞死，核碎片增多，組織細胞常吞噬核碎屑、紅細胞形成豆袋(Bean bag)細胞;病程晚期可出現(xiàn)腫瘤組織大片狀凝固性壞死伴上皮樣肉芽腫形成，此時腫瘤細胞減少。

3.4 血管侵犯及壞死 部分病例可見血管侵犯，腫瘤細胞常侵犯血管壁并致管壁壞死，或充盈血管腔內(nèi)形成血管炎，晚期可出現(xiàn)較廣泛的血管炎及血管壁破壞，甚至血管閉塞。Kong等［8］研究表明血管侵犯是SPTCL患者預后差的因素之一。

3.5 紅細胞吞噬現(xiàn)象 伴有肝脾腫大及淋巴結腫大的患者在骨髓、肝、脾、淋巴結活檢中可見增生的組織細胞吞噬血細胞的現(xiàn)象，以紅細胞為主，亦可吞噬白細胞、血小板，臨床表現(xiàn)為HPS，是患者致死的主要原因［9］。

3.6 電鏡下可見簡單的細胞連接 據(jù)文獻報道，SPTCL電鏡下顯示腫瘤性T細胞與內(nèi)皮細胞、組織細胞、纖維母細胞、脂肪細胞間及細胞外基質間構成簡單的細胞連接，且胞質內(nèi)偶見小的凝集顆粒，推測腫瘤細胞在某種程度上保留了細胞毒性T細胞的結構與部分功能［10］。

4 免疫表型及基因重排

根據(jù)SPTCL的腫瘤細胞受體表型(TCR)可將本病分為兩型:①來源于α/βT細胞的SPTCL。臨床較常見(約占所有病例的75%)，病變常局限于皮下組織，病情相對緩和;②來源于 γ/δT細胞的SPTCL。約占所有病例的25%，常呈侵襲性病程，伴有肝脾腫大及HPS等系統(tǒng)癥狀，預后較差。由于二者的臨床表現(xiàn)及預后有明顯差異，2005年WHO-歐洲癌癥研究與治療組織(WHO-EORTC)皮膚淋巴瘤分類［11］中將“SPTCL”限定為 α/βT 細胞源性淋巴瘤，而原γ/δT細胞源性的SPTCL歸類于原發(fā)性皮膚外周T細胞淋巴瘤(非特指)中的臨時類型即皮膚γ/δT細胞淋巴瘤。對這兩型的界定需綜合免疫組織化學和基因重排進行綜合分析。

4.1 免疫表型 免疫組織化學技術成熟、易于操作，在病理診斷中應用廣泛，尤其在淋巴瘤的診斷及分型中是重要的輔助手段。SPTCL常用的免疫指標:①通用 T 細胞標記 CD2、CD3、CD5、CD43、CD45RO等，兩型SPTCL病例均表達通用T細胞標記，在實際應用中一般選擇兩種或兩種以上;②細胞毒顆粒相關蛋白TIA-1、顆粒酶B、穿孔素等，兩型均可表達細胞毒顆粒相關蛋白，提示腫瘤細胞來源于細胞毒性T細胞;③T細胞亞群抗原:αβ型SPTCL表達抑制或細胞毒T細胞標記CD8，γ/δ型SPTCL一般不表達CD8，但可表達NK細胞標記CD56;兩型均不表達輔助誘導T細胞標記CD4;④特異性抗原:αβ 型 SPTCL表達 αβ/T細胞標記 βF1，γ/δ 型SPTCL可表達TCRδ，兩種抗體均具有高度特異性，但敏感性較差;⑤兩型均不表達B細胞標記CD20、PAX-5等。

4.2 基因重排 TCR的基因重排是淋巴細胞發(fā)育成熟過程中的必經(jīng)階段，檢測抗原受體分子的基因重排有助于判斷淋巴細胞的克隆性增生，近年來備受國內(nèi)外學者關注。據(jù) Go等［12］報道，85%的SPTCL病例可檢測到TCR基因重排，其中αβTCR陽性率為62%，γδTCR陽性率為38%，未檢測出免疫球蛋白重鏈或輕鏈的基因重排。Willemze等［3］報道，9例αβ型SPTCL病例均可檢測到TCRβ重排，但因所檢測樣本量偏少，還需擴大樣本進一步證實。TCRγ的基因重排在兩型SPTCL的大部分病例中均可檢測到，分別為28/36和12/10，兩型間的陽性率差別無統(tǒng)計學意義。該研究還應用原位雜交技術檢測了38例SPTCL中EB病毒編碼的小分子RNA(EBER)，結果均為陰性。國內(nèi)學者萬川等［13］應用PCR技術檢測了20例αβ型SPTCL，發(fā)現(xiàn)16例有TCRγ基因重排，無IgH重排，與國外文獻報道基本一致，但在20例病例中檢測到5例EBV陽性，可能與亞洲地區(qū)EBV感染率高有關系。

5 鑒別診斷

5.1 結節(jié)性非化膿性脂膜炎(以下簡稱脂膜炎)SPTCL早期臨床表現(xiàn)、組織學表現(xiàn)與脂膜炎極為相似，因此在病程早期應根據(jù)病情動態(tài)復查除外SPTCL，并盡量取新鮮皮疹以提高診斷準確率。二者鑒別要點為:①脂膜炎多見于女性，皮疹好發(fā)于下肢，皮下結節(jié)成批反復發(fā)生，結節(jié)有疼痛感或有顯著觸痛，病程遷延，但很少形成潰瘍。②脂膜炎組織學表現(xiàn)淋巴細胞主要浸潤于脂肪組織小葉之間的結締組織間隔內(nèi)，并有纖維化，亦可見圍繞脂肪細胞形成花環(huán)狀排列，但較SPTCL少見，淋巴細胞無異型，極少見核分裂，雜有漿細胞、組織細胞、多核巨細胞，且脂膜炎急性期可見多量中性粒細胞侵潤，無腫瘤性凝固性壞死。③在免疫表型和基因重排表現(xiàn)上脂膜炎中炎細胞為多克隆性，以B淋巴細胞、漿細胞、組織細胞為主，摻雜少量成熟T淋巴細胞，而SPTCL主要為單克隆性T淋巴細胞，且常有明顯異型。

5.2 皮膚的結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤［6］二者在臨床表現(xiàn)、組織學表現(xiàn)和免疫表型上有許多相似之處。臨床表現(xiàn)均可為皮疹、皮下結節(jié)，可伴發(fā)熱等全身癥狀;當腫瘤浸潤皮下脂肪組織時，鏡下均可呈脂膜炎樣改變，可見異型腫瘤細胞和腫瘤性壞死;免疫表型上均可表達T細胞相關抗原和細胞毒顆粒相關蛋白。二者的鑒別需綜合臨床病理、免疫表型、EB病毒感染和基因重排等進行全面分析。如腫瘤細胞浸潤嚴格局限于皮下脂肪層，表達βF1、CD8，且發(fā)生克隆性 TCR-γ基因重排，則診斷傾向于SPTCL;若腫瘤細胞浸潤以真皮為中心，表達CD56，EBV原位雜交陽性且不發(fā)生TCR-γ基因克隆性重排，臨床易出現(xiàn)皮膚外播散，則傾向于皮膚NK/T細胞淋巴瘤。

5.3 皮膚原發(fā)性CD30(+)間變性T細胞淋巴瘤(ALCL) 臨床常表現(xiàn)為好發(fā)于四肢軀干的皮膚丘疹、皮下結節(jié)，可伴有潰瘍形成;組織形態(tài)學于真皮內(nèi)可見更為單一性的、具有明顯核仁的大細胞彌漫浸潤，細胞形態(tài)從明顯的間變性到非間變性，多為單核，可有雙核或花環(huán)狀多核瘤巨細胞，常累及真皮深層，皮下脂肪組織受累較輕，大部分瘤細胞呈CD30(+)。SPTCL病變局限于皮下脂肪組織內(nèi)，較少累及真皮層，腫瘤性T細胞大、中、小形態(tài)不一，偶見CD30+的間變性大細胞。

5.4 血管中心性T細胞淋巴瘤 臨床以四肢的皮損為主要表現(xiàn)者可伴有HPS，組織學可有脂膜炎樣改變，但腫瘤細胞侵犯的部位和方式獨特，大量腫瘤細胞集中于血管中心和血管壁周圍，浸潤和破壞血管，使局部發(fā)生堵塞和凝固性壞死。熒光原位雜交檢測EBV陽性，無TCR基因重排，可與 SPTCL鑒別。

綜上所述，SPTCL雖然臨床表現(xiàn)缺乏特異性，但具有相對特征性的組織病理學表現(xiàn)、免疫組化表型及基因重排改變。臨床對初次就診的疑似病例應取新鮮皮損，及早做病理檢查。對于初次活檢陰性者應動態(tài)復查，提高診斷的準確率。

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