國(guó)內(nèi)苦參堿制劑學(xué)研究進(jìn)展

楊少武，李玲霞

苦參堿(Matrine)是從苦豆子、苦參等豆科槐屬植物中分離得到的生物堿，具有抗腫瘤、抗心律失常、抗纖維化、抗免疫、抗炎及抗病毒等多方面藥理作用。但該藥消除半衰期較短，若制成一般的口服制劑，需每日口服3或4次，對(duì)胃腸道刺激性較大，常有頭暈、惡心、嘔吐、便秘等副作用，不利于臨床應(yīng)用。因此，如何克服苦參堿各方面缺點(diǎn)，制備生物利用度高、用藥量低的高效、長(zhǎng)效制劑已經(jīng)成為藥學(xué)的研究重點(diǎn)，本文對(duì)近年來(lái)苦參堿的制劑研發(fā)情況進(jìn)行綜述。

1 口服劑型

1.1 滴丸 蘇春梅等［1］以滴丸的成型、圓整度、重量差異為篩選指標(biāo)，以熔融液的保溫溫度、滴制速度、藥物與基質(zhì)的最佳配比為主要考察因素，對(duì)苦參堿滴丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)選，并討論影響滴丸成型、圓整度及丸重差異的其他因素。結(jié)果顯示，藥物與基質(zhì)的配比1∶4、藥液溫度90～95℃、滴制速度60滴/min為最佳制備工藝條件，制得滴丸成型率最高。此實(shí)驗(yàn)的制備工藝設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，適合于苦參堿等滴丸產(chǎn)品的實(shí)驗(yàn)室制備及工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 緩、控釋片 張丹等［2］利用均勻設(shè)計(jì)法得到釋放速率與各處方因素間的定量關(guān)系，通過(guò)回歸方程預(yù)測(cè)合適的處方，并將片芯置于包衣鍋，用包衣液包衣，然后打孔，該滲透泵型控釋片具有零級(jí)釋藥和受釋藥環(huán)境因素影響小的特點(diǎn)，更有利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率。祝志賢等［3］以羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素為骨架材料，制備了2次/d給藥的苦參堿緩釋片，該緩釋片處方工藝簡(jiǎn)單可行，緩釋效果明顯，體外釋藥曲線符合Higuchi方程。韓憲忠等［4］篩選出苦參堿緩釋片骨架材料HPMCK4M、EC及其用量，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)測(cè)定釋放度，確定了處方組成。在處方中加入適量PVP作為致孔劑，使藥物釋放更加平穩(wěn)。體外釋放度研究表明，該緩釋片的釋藥符合Higuchi方程，與普通片相比，具有顯著的緩釋效應(yīng)。

1.3 結(jié)腸給藥劑型 張勇鋼［5］以魔芋膠與羥丙甲纖維素為材料，干法壓制包衣，制備苦參堿結(jié)腸定位片，并對(duì)影響制劑釋藥的處方工藝因素進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，該苦參堿片具有結(jié)腸定位給藥的效果。徐樹(shù)明等［6］使用流化床包衣設(shè)備，先在空白丸芯上用溶液上藥法制備苦參堿載藥微丸，然后以羥丙甲纖維素(HPMC)和乙基纖維素水分散體(Surelease)的混合物包衣作為溶脹控釋層，以Surelease包衣作為時(shí)控包衣層，制備時(shí)控型結(jié)腸定位給藥微丸。結(jié)果表明，可通過(guò)調(diào)節(jié)時(shí)控層的增重、溶脹控釋層的增重、此層中HPMC與Surelease比例，制備不同時(shí)滯的苦參堿時(shí)控型結(jié)腸定位給藥微丸，為小分子水溶性藥物制成時(shí)控型延遲釋藥微丸提供參考。張艷華等［7］用乳化化學(xué)交聯(lián)法，以殼聚糖為囊材，制備苦參堿結(jié)腸靶向給藥微球，并以微球的粒徑分布百分?jǐn)?shù)、載藥量及包封率為優(yōu)化指標(biāo)，用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化影響微球制備的主要因素等制備條件。結(jié)果表明，該微球幾乎不在上消化道釋藥，結(jié)腸靶向釋藥效果良好。

2 外用劑型

2.1 巴布劑 萬(wàn)鯤等［8］用均勻設(shè)計(jì)法，按2005年版藥典方法，以黏著力和剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，綜合考慮制備過(guò)程中的混合方法、攪拌時(shí)間、水浴溫度控制、添加順序、酸堿度等因素，優(yōu)選得到最佳基質(zhì)配方:明膠-卡波姆934-聚丙烯酸鈉-甘油-二氧化鈦(1.5∶0.05∶0.3∶5∶0.1)，該苦參堿巴布劑黏接性與賦型性均良好，載藥量大，對(duì)瘢痕的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景廣泛。

2.2 微乳 趙永哲等［9］以苦參堿、磷脂、聚氧乙烯辛基苯基醚、肉豆蔻酸異丙酯和去離子水為主要成分，用水相溶液逐滴加入油相的方法，制備苦參堿微乳透皮給藥系統(tǒng)。該微乳為淡黃色透明液體，平均粒徑120 nm，外觀圓整均勻，24 h累積釋放量為(1 056.1±74.9)μg/cm2，具有良好的透皮效果，為苦參堿的臨床應(yīng)用提供了一種新型制劑。

2.3 醇質(zhì)體 醇質(zhì)體是近年來(lái)藥物傳遞系統(tǒng)中一種具有高變形性、高包封率、能完整透過(guò)皮膚的新型脂質(zhì)體載體，其柔軟、韌性很強(qiáng)，且能增強(qiáng)藥物皮膚傳遞，尤其適合作為外用給藥和透皮給藥載體(因此，將醇質(zhì)體歸為外用劑型，與其他脂質(zhì)體分開(kāi)介紹)。與其他脂質(zhì)體相比，醇質(zhì)體能更有效地運(yùn)送藥物通過(guò)角質(zhì)層，進(jìn)入皮膚更深層，甚至進(jìn)入血液循環(huán)。近年來(lái)，本品已成為經(jīng)皮給藥的研究熱點(diǎn)，其不僅結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，還可增加體內(nèi)外的經(jīng)皮滲透性，使藥物緩慢釋放，提高治療作用，且無(wú)明顯毒性，使得醇質(zhì)體在生物和化學(xué)品的透皮制劑及相關(guān)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)方面前景廣闊。曾昭武等［10-11］用乙醇注入法與超聲法結(jié)合制備苦參堿醇質(zhì)體，該醇質(zhì)體的平均粒徑依賴于其組成，隨乙醇體積分?jǐn)?shù)增加而減小，隨磷脂質(zhì)量濃度增加而增加;而包封率隨乙醇和磷脂水平增加而增加?？瞻状假|(zhì)體作為皮膚傳遞載體，在大鼠皮膚方面顯示了良好的耐受性;苦參堿醇質(zhì)體能增強(qiáng)苦參堿對(duì)在體大鼠皮膚誘發(fā)紅斑的抗炎活性。

2.4 凝膠劑 李俊山等［12］以苦參堿為主藥、卡波姆-940為凝膠基質(zhì)，制備苦參堿凝膠，該制劑制備工藝簡(jiǎn)便易行。

3 注射劑

鄒意瓊等［13］采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)制備了苦參堿葡萄糖注射液，并對(duì)工藝進(jìn)行研究，考察其影響因素:最佳pH值3.8～4.6，活性炭濃度0.01%，抗氧劑為亞硫酸氫鈉。用該法制備的苦參堿葡萄糖注射液完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。李艷輝等［14］用乳化聚合法制備苦參堿聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒，以包封率為考察指標(biāo)，均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方與工藝。所得納米粒平均粒徑為(157.4±22.4)nm，包封率為83.8%，載藥量為9.4%，體外釋藥具有雙相動(dòng)力學(xué)特征。

4 微球

鄒東娜等［15］以牛血清白蛋白V為載體材料，以乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備苦參堿白蛋白微球。所得微球外觀圓整，包封率為83.55% ±3.17%，載藥量為6.19% ±0.24%，平均粒徑(0.94±0.15)μm。體外釋放試驗(yàn)顯示，苦參堿白蛋白微球具有明顯的緩釋作用。王靜等［16］采用溶劑揮發(fā)法，并用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化微球制備工藝，應(yīng)用生物可降解材料聚乳酸制備苦參堿聚乳酸微球，微球外觀圓整，分散性好，平均粒徑約為3 μm，包封率＞80%，最佳制備工藝重現(xiàn)性良好。陳紜等［17］用乳化溶劑揮發(fā)法制備苦參堿-PLGA(乳酸-羥基乙酸共聚物)納米球，該納米球基本達(dá)到設(shè)計(jì)要求，有望成為一種新的藥物肝靶向載體系統(tǒng)。劉小平等［18］用化學(xué)共沉淀法制備磁流體，應(yīng)用離子凝聚法制備苦參堿磁性殼聚糖微球，并采用可視化優(yōu)化方法，對(duì)磁流體和微球制備工藝條件進(jìn)行分析處理，預(yù)測(cè)出優(yōu)化的工藝條件。

5 脂質(zhì)體

黃潔等［19-21］考察苦參堿脂質(zhì)體的制備方法，并篩選出制備苦參堿隱形脂質(zhì)體的最佳方法:硫酸銨梯度法。該法制備的脂質(zhì)體體外釋放規(guī)律符合Higuchi方程。張方宇等［22］采用逆向蒸發(fā)-短時(shí)超聲法制備苦參堿脂質(zhì)體，合成乳糖酰磷脂酰乙醇胺，并用其修飾苦參堿脂質(zhì)體，得到乳糖脂苦參堿脂質(zhì)體。該脂質(zhì)體在小鼠體內(nèi)循環(huán)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且在肝臟藥-時(shí)曲線下面積值相對(duì)于苦參堿脂質(zhì)體和苦參堿溶液的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有望成為一種新型靶向抗肝癌藥物。

孫敬田［23］用薄膜分散法制備苦參堿脂質(zhì)體，形態(tài)均勻，包封率較高，穩(wěn)定性良好。魏銘等［24］用正交試驗(yàn)法優(yōu)選苦參堿脂質(zhì)體的制備工藝:逆相蒸發(fā)法。該法為苦參堿脂質(zhì)體的最佳制備條件，優(yōu)選后的制備工藝穩(wěn)定。劉文雅等［25］采用硫酸銨梯度法，用被動(dòng)載藥和主動(dòng)載藥方法制備苦參堿脂質(zhì)體，結(jié)果顯示，被動(dòng)載藥法制備脂質(zhì)體包封率較低，主動(dòng)載藥制備脂質(zhì)體包封率為84.38%。

總之，充分利用制劑學(xué)技術(shù)，選用適當(dāng)?shù)乃幱幂o料，可有效提高苦參堿的靶向性，降低毒副作用，減少給藥次數(shù)，提高苦參堿的生物利用度。

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