聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的Meta分析

吳發(fā)玲，丁 洋，竇曉光*

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題［1-3］，是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染引起的慢性進(jìn)展性疾病，抗病毒治療是關(guān)鍵。初始治療為干擾素(IFN)或核苷(酸)類(lèi)似物(Nucleotide analogue，NUC)單藥治療，但I(xiàn)FN單藥治療往往應(yīng)答率低，NUC長(zhǎng)期用藥易發(fā)生病毒變異，產(chǎn)生耐藥，造成病毒反彈［4-7］，影響療效。近年來(lái)，初始或治療中聯(lián)合治療成為CHB抗病毒治療的熱點(diǎn)及難點(diǎn)［8］，其中IFN和NUC作用機(jī)制不同，具有互補(bǔ)性，理論上二者聯(lián)合治療可早期抑制病毒復(fù)制，減少病毒變異，縮短療程。然而聚乙二醇干擾素 α-2a(Peginterferon α-2a、Peg-IFN α-2a)的Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Peg-IFN α-2a聯(lián)合拉米夫定與Peg-IFN α-2a 單藥治療的短期療效相同［9］;Peg-IFN α-2a聯(lián)合替比夫定可能出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病變［10］。因此，在抗病毒治療的不同時(shí)機(jī)應(yīng)當(dāng)選擇不同種類(lèi)的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。筆者查閱Peg-IFN α-2a聯(lián)合阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)治療CHB的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［11-17］，其療效和安全性各方評(píng)價(jià)不一。為此，本研究檢索了有關(guān)Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV治療CHB有效性和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用旨法;②研究對(duì)象:慢性乙型肝炎患者，診斷及臨床分期均符合我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》［18］制定的診斷標(biāo)準(zhǔn);③干預(yù)措施:試驗(yàn)組為Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV治療，對(duì)照組為單用Peg-IFN α-2a治療;④兩組在年齡、性別、生化等方面具有均衡可比性;⑤國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)且均為全文。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)等;②合并有藥物性肝損害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遺傳代謝性肝病等;③伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等;④既往有精神病史、肌酐＞1.5 ULN，中性粒細(xì)胞數(shù)＜1.5 E3/mm3，血小板＜9 E4/mm3等用藥禁忌情況;⑤6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗病毒治療。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed和EMbase，以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，其中英文檢索詞為“peginteferon α-2a、adefovir、chronic hepatitis B、CHB、Placebo、Randomized controlled trial”，中文檢索詞為“長(zhǎng)效干擾素α-2a、阿德福韋酯、慢性乙型肝炎、慢性乙肝、安慰劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、雙盲”，各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索年限均從建庫(kù)截至2011年8月。RCT檢索遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)RCT檢索策略，其他檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。所有檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。另外，用Google、ISI web of science等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)的文獻(xiàn)。追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域的專(zhuān)家、通信作者等聯(lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 比較Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV治療組和Peg-IFN α-2a單藥治療組患者病程12周、24周、48周、72周和96周HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HB-sAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、肝組織學(xué)改善率之間的差異，作為 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，觀察不同時(shí)期兩組治療的不良反應(yīng)。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立選擇試驗(yàn)、提取資料，并致電原文獻(xiàn)作者確定試驗(yàn)的具體實(shí)施過(guò)程。如有不同意見(jiàn)，通過(guò)相互討論達(dá)成一致或與第三位評(píng)價(jià)員協(xié)商解決。采用Cochrane Reviewer’Handbook 4.2.3隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。由兩位研究者對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。原文如未敘述清楚，盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充后決定是否納入。

本研究質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從隨機(jī)方法是否正確、是否做到分配隱藏、是否采用盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇結(jié)果報(bào)告、其他偏倚6個(gè)方面進(jìn)行。資料提取包括提取文獻(xiàn)一般信息如文獻(xiàn)題目、作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源等;研究特征如研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線、干預(yù)措施;結(jié)局指標(biāo)如HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、eAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、肝組織學(xué)改善率、安全性等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2軟件，并采用意向治療分析的方法處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用OR及其95%CI，計(jì)量資料連續(xù)變量用WMD及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。若合并研究間存在異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性原因，如療程、劑量、研究質(zhì)量等，并采用啞組分析和敏感性分析進(jìn)行處理。若未找到異質(zhì)性的原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之則采用固定效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 初檢相關(guān)文獻(xiàn)805篇。閱讀文題和摘要后，788篇文獻(xiàn)因重復(fù)、屬于非臨床試驗(yàn)或研究目的與本系統(tǒng)評(píng)價(jià)不符而被排除，12篇文獻(xiàn)因不符合本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的干預(yù)措施標(biāo)準(zhǔn)被排除。最終納入5篇文獻(xiàn)［13-17］，納入文獻(xiàn)包括328例慢性乙型肝炎患者，分配到試驗(yàn)組(Peg-IFN α-2a 聯(lián)合 ADV)和對(duì)照組(Peg-IFN α-2a)。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入研究方法的質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià) 5篇納入文獻(xiàn)均為完全隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，均未注明隨機(jī)分配方法。本次納入的5個(gè)研究均具有基線可比性，有3篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了觀察組和對(duì)照組的基線情況［13-15］，其余2篇僅注明兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入文獻(xiàn)中僅有3篇文獻(xiàn)作者注明失訪、丟失、脫落病例數(shù)［13-14，17］。所有納入文獻(xiàn)均未報(bào)道隨機(jī)分配方案隱藏的方法，具有選擇偏倚的中度可能性及測(cè)量偏倚的高度可能性。此外，沒(méi)有試驗(yàn)報(bào)道病死率、生命質(zhì)量或肝癌發(fā)生率。對(duì)納入試驗(yàn)中的文獻(xiàn)繪制漏斗圖(圖1)，分析表明，納入的研究以真值為中心呈對(duì)稱(chēng)性分布，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚較小;為進(jìn)一步考查Meta分析的可靠性，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，對(duì)明顯偏離真值、權(quán)重過(guò)大或過(guò)小的研究給予剔除后再次行Meta分析，均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖1 漏斗圖發(fā)表偏倚分析

3 Meta分析結(jié)果

3.1 HBV DNA陰轉(zhuǎn)率 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較見(jiàn)圖2。治療 12周:共納入2個(gè)研究［13，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.09，F(xiàn)=65.3%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.50，95%CI(1.06，5.92)］。治療 24 周:共納入4 個(gè)研究［13-15，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.06，F(xiàn)=59.6%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.28，95%CI(1.39，3.76)］。治療 48 周:共納入 4 個(gè)研究［13，15-17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.92，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.66，95%CI(2.13，6.30)］。治療72周:僅納入1個(gè)研究［13］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.22，95%CI(0.36，4.17)］。治療96周:僅納入1個(gè)研究［14］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.82，95%CI(0.71，4.66)］。將所有上述不同治療時(shí)間研究結(jié)果匯總，結(jié)果顯示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.21，F(xiàn)=24.2%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.53，95%Cl(1.86，3.43)］。

圖2 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較Meta分析結(jié)果

3.2 eAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的eAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率比較見(jiàn)圖3。治療12周:僅納入1個(gè)研究［17］，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.15，95%CI(0.46，2.86)］。治療 24 周:共納入3 個(gè)研究［14-15，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.07，F(xiàn)=61.8%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.03，95%CI(0.60，1.76)］。治療48 周:共納入3 個(gè)研究［14，16-17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.22，F(xiàn)=34.9%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.38，95%CI(1.34，4.23)］。治療 96 周:僅納入1個(gè)研究［14］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.30，95%CI(0.52，3.27)］。將所有上述不同治療時(shí)間研究結(jié)果匯總，結(jié)果顯示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08，F(xiàn)=44.4%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.44，95%CI(1.03，2.01)］。

圖3 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較Meta分析結(jié)果

3.3 sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率比較見(jiàn)圖4。治療48周:僅納入1個(gè)研究［14］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.53，95%CI(0.05，6.11)］。治療 72 周:僅納入1個(gè)研究［13］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.10，95%CI(0.12，79.23)］。將所有上述不同治療時(shí)間研究結(jié)果匯總，結(jié)果顯示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.05，95%CI(0.18，6.30)］。

3.4 ALT復(fù)常率 Peg-IFN α-2a聯(lián)合 ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較見(jiàn)圖5。治療24周:共納入3個(gè)研究［13-15］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.19，F(xiàn)=40.4%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.03，95%CI(1.12，3.69)］。治療 48周:共納入 3個(gè)研究［13-14，16］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.74，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.23，95%CI(1.16，4.27)］。治療72 周:僅納入 1個(gè)研究［13］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.00，95%CI(0.34，2.93)］。治療 96 周:僅納入1個(gè)研究［14］，結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.98，95%CI(0.38，2.50)］。將所有上述不同治療時(shí)間研究結(jié)果匯總，結(jié)果顯示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41，F(xiàn)=2.9%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.71，95%Cl(1.18，2.48)］。

圖4 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率比較Meta分析結(jié)果

圖5 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的ALT復(fù)常率比較Meta分析結(jié)果

3.5 肝組織學(xué)改善率 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的肝組織學(xué)改善率見(jiàn)圖6。該比較僅納入1個(gè)研究［17］，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［WMD=-4.10，95%CI(-6.73，-1.47)］。

3.6 安全性 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的安全性比較見(jiàn)圖7。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常:共納入 3 個(gè)研究［13-14，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.76，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.95，95%CI(0.42，2.15)］。臨床不適癥狀:共納入 3 個(gè)研究［13-14，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.90，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.21，95%CI(0.69，2.10)］。因副作用嚴(yán)重而停藥或失訪率:共納入 3 個(gè)研究［13-14，17］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，治療組多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.31，95%CI(0.44，3.90)］。藥物劑量調(diào)整率:共納入2個(gè)研究［13-14］，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.93，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.74，95%CI(0.27，2.00)］。將所有上述不同治療時(shí)間研究結(jié)果匯總結(jié)果分析濕示，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，F(xiàn)=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.07，95%CI(0.73，1.58)］。

圖6 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的肝組織學(xué)改善率比較Meta分析結(jié)果

圖7 Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV與Peg-IFN α-2a治療CHB的安全性比較Meta分析結(jié)果

4 討論

在慢性乙型肝炎抗病毒治療中，根據(jù)藥物作用機(jī)制不同、作用位點(diǎn)不同和機(jī)體的免疫狀態(tài)聯(lián)合用藥，以協(xié)同發(fā)揮多種藥物的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，達(dá)到提高療效的目的，是目前諸多臨床工作者探索的理想方法之一［19-20］。研究表明［21］，Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV抗CHB治療正是通過(guò)從RNA、DNA不同水平同時(shí)抗病毒，并調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，使ADV降低HBV DNA的速度與Peg-IFN α-2a激發(fā)的體內(nèi)免疫的程度相匹配，從而最大限度抑制病毒復(fù)制，減少病毒基因變異和多重耐藥的機(jī)會(huì)，提高機(jī)體抗病毒的特異性免疫，加強(qiáng)肝臟細(xì)胞的抗病毒能力，爭(zhēng)取徹底消除體內(nèi)殘留HBV，防止復(fù)發(fā)。本研究遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究原則，采用薈萃分析，對(duì)收集到的2011年8月以前Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV治療CHB的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的有效性和安全性進(jìn)行合并定量分析，提高了統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效能，為臨床實(shí)踐和決策提供了比單個(gè)研究更為可靠的證據(jù)。

本研究基于共包括328例患者的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與單藥Peg-IFN α-2a治療CHB相比，Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV可明顯提高HBV DNA的陰轉(zhuǎn)率、eAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、肝組織學(xué)改善率，具有較高的病毒抑制作用，且安全性好，但兩者均不能達(dá)到滿意的sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率。

本研究的不足之處在于納入文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)少，部分研究納入的RCT樣本量較少，無(wú)明確樣本量計(jì)算依據(jù)，多中心、大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)較為少見(jiàn)。有些研究?jī)H限于早期療效的評(píng)價(jià)，未深入隨訪;有些雖然進(jìn)行了隨訪，但隨訪時(shí)間范圍差別較大，大多沒(méi)有描述失訪和脫落人數(shù)及原因，有可能導(dǎo)致失訪偏倚。在納入的5篇文獻(xiàn)中，4項(xiàng)研究未具體描述隨機(jī)化方法，使判斷試驗(yàn)方法學(xué)是否充分、分配方案隱藏是否完善更困難。分配方案隱藏不完善則無(wú)法確定該試驗(yàn)中選擇性偏倚的情況，有可能導(dǎo)致夸大治療效果。所有研究在與對(duì)照組的比較中，均未報(bào)道是否使用盲法，因此可能存在相應(yīng)的測(cè)量偏倚。此外，本評(píng)價(jià)未檢索到除中文、英語(yǔ)外其他語(yǔ)種的隨機(jī)對(duì)照研究，可能造成分布偏倚。該研究的結(jié)局指標(biāo)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、eAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、sAg陰轉(zhuǎn)率或血清轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、肝組織學(xué)改善率等客觀實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，因而存在測(cè)量性偏移的可能性較小。

綜上所述，Peg-IFN α-2a聯(lián)合ADV治療CHB對(duì)改善病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答及組織學(xué)可能有效，且無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且耐藥變異率低，可作為慢性乙型肝炎的治療選擇之一。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)用藥時(shí)間不同，更長(zhǎng)期的療效及安全性還不明確，因此，無(wú)法進(jìn)行總體的效應(yīng)合并分析。對(duì)整體效果還需要更為大量的文獻(xiàn)支持，同時(shí)，因納入文獻(xiàn)存在選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚的可能，勢(shì)必影響結(jié)果的強(qiáng)度，因此還需多中心、長(zhǎng)期隨訪、更嚴(yán)格實(shí)施的RCT進(jìn)一步深入研究。

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