軟組織肉瘤的診療現(xiàn)狀

王桂臣

軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）是源于間葉組織和與其交織生長外胚層神經(jīng)組織的惡性腫瘤，是常見的肉瘤，占成人惡性腫瘤的1%，兒童腫瘤的10%?？梢园l(fā)生于任何年齡全身各部位。數(shù)據(jù)顯示，四肢是最常見的發(fā)病部位，約占所有病例的1/2，其他比較常見的發(fā)病部位包括腹膜后、頭頸部和軀干[1]。近年來，由于HIV的感染，Kaposi肉瘤發(fā)病率快速增加。男性以血管肉瘤（大部分為Kaposi肉瘤）、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和脂肪肉瘤多見，女性主要為平滑肌肉瘤。脂肪肉瘤的預(yù)后較好，5年生存率約為75%，血管肉瘤預(yù)后最差，5年生存率約為15%?，F(xiàn)就診療現(xiàn)狀作如下綜述。

1 診 斷

STS組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)相似，一般可按腫瘤組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)分為梭形細(xì)胞型、小圓細(xì)胞型、上皮細(xì)胞型、多形細(xì)胞型、黏液樣型、腺泡樣型、骨或軟骨樣型、雙相分化型及富于脈管型。肉瘤的診斷并不困難，但要確定瘤細(xì)胞的組織起源比較困難。因此，免疫組化和電鏡技術(shù)對(duì)肉瘤的診斷尤為重要。原發(fā)病灶的治療前活檢非常重要?；顧z方法首選微創(chuàng)技術(shù)，空芯針活檢（CNB）能提供足夠的組織用于診斷。臨床實(shí)踐中CNB可以不需要影像學(xué)引導(dǎo)，而直接由臨床醫(yī)師進(jìn)行穿刺。采用影像引導(dǎo)的CNB，由影像學(xué)專家來操作。影像引導(dǎo)可以準(zhǔn)確對(duì)腫瘤部位取材，還可以降低由于穿刺所引起的血管或相鄰器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)皮CNB所引起的針道復(fù)發(fā)非常少見，僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道，但是，仍推薦將穿刺部位設(shè)計(jì)在將來的手術(shù)切口內(nèi)，以便在隨后的手術(shù)中切除。經(jīng)皮細(xì)針穿刺（FNA）細(xì)胞學(xué)診斷需要由具備豐富診斷經(jīng)驗(yàn)的細(xì)胞學(xué)專家進(jìn)行。目前，多數(shù)醫(yī)院（即使是大的三甲醫(yī)院）尚不具備這個(gè)條件，也無法使用FNA作為原發(fā)STS的常規(guī)診斷和分類方法。腫瘤專科醫(yī)院僅把FNA用于診斷肉瘤復(fù)發(fā)。在已有病理診斷的情況下，只需要對(duì)復(fù)發(fā)的組織進(jìn)行細(xì)胞學(xué)的相似性判定即可確診復(fù)發(fā)。

2 治 療

2.1 STS的手術(shù)治療 外科手術(shù)是局限性原發(fā)STS的首選治療。對(duì)于肢體STS，隨著多種治療方法的應(yīng)用，局限的肢體STS多采用保肢手術(shù)，只有10%的患者才需要截肢。滿意的局部切除應(yīng)該切除原發(fā)腫瘤和周圍部分正常組織。沿腫瘤假包膜剝離與局部復(fù)發(fā)率有關(guān)，局部復(fù)發(fā)率33%～63%。包含周圍正常組織切緣的廣泛局部切除的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，為10%～31%。雖然單一的手術(shù)治療已不適應(yīng)肉瘤的治療，但是軟組織肉瘤手術(shù)切除仍是最重要的治療方法，尤其對(duì)于低度惡性的肉瘤仍以手術(shù)切除為主。常見的手術(shù)有囊內(nèi)切除、邊緣切除、廣泛切除術(shù)、根治手術(shù)、保肢體腫瘤段切除術(shù)、截肢術(shù)等。其中，根治性的截肢局部復(fù)發(fā)率最低，約為5%[2]。近20年來，手術(shù)治療已趨于保守。隨著對(duì)軟組織肉瘤綜合治療研究的深入，截肢手術(shù)明顯減少。現(xiàn)在截肢術(shù)臨床僅適用于肢體的巨大腫瘤并累及重要神經(jīng)、血管，伴發(fā)潰瘍、感染、出血而又無法控制者；或因腫瘤已經(jīng)威脅患者的生命安全;或腫瘤引起毗鄰病理性骨折者；或因過去曾行遠(yuǎn)端截肢，現(xiàn)在又有腫瘤復(fù)發(fā)及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已無法用根治手術(shù)或其他方法挽救者[3]。目前軟組織肉瘤的治療主要是在取得同樣療效而又無損機(jī)體功能的前提下，行最佳的適度手術(shù)切除，再輔加其他治療。隨著外科技術(shù)水平的突飛猛進(jìn)，可切除與不可切除的軟組織肉瘤的界限也在進(jìn)一步明確。

2.2 放射治療 通常認(rèn)為STS對(duì)放療是抵抗的，但是對(duì)體外肉瘤細(xì)胞系的放射敏感性分析顯示，肉瘤的放射敏感性與其它腫瘤相同。放療與手術(shù)的順序，術(shù)前放療的優(yōu)點(diǎn)包括總放療劑量低（30～50 Gy）、放療野小等，從而減少了水腫、纖維化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，但是放療相關(guān)損傷增加了術(shù)后切口愈合的并發(fā)癥。術(shù)后放療可以根據(jù)準(zhǔn)確的病理診斷及臨床分期及切緣情況來實(shí)施，但是術(shù)后放療常給予較大放射劑量（65 Gy），貧血、纖維化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯增加。因此，手術(shù)與放療的順序的權(quán)衡應(yīng)當(dāng)個(gè)體化，并與患者仔細(xì)商討。加拿大NCI肉瘤小組的SR2臨床試驗(yàn)是唯一的前瞻性對(duì)比術(shù)前放療與術(shù)后放療的試驗(yàn)?；颊唠S機(jī)分為術(shù)前放療組和術(shù)后放療組（鏡下切緣陽性者給予追加放射量），試驗(yàn)的初始終點(diǎn)為切口并發(fā)癥。結(jié)果顯示，術(shù)前放療組的切口并發(fā)癥高于術(shù)后放療組2倍（35%vs 17%），但是這種增加的風(fēng)險(xiǎn)大多見于下肢肉瘤的患者。Ander son癌癥中心的一項(xiàng)報(bào)道認(rèn)為，使用加拿大NCI試驗(yàn)中同樣的切口并發(fā)癥的分類方法，得到的結(jié)果幾乎完全一致。SR2試驗(yàn)在遠(yuǎn)期治療相關(guān)的并發(fā)癥方面也提供了寶貴的數(shù)據(jù)。術(shù)后放療組出現(xiàn)不可逆的纖維化和水腫等風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。明顯的纖維化、關(guān)節(jié)僵硬或肢體水腫將導(dǎo)致在此后不同時(shí)間點(diǎn)的肢體功能評(píng)分明顯下降[4，5]。后期治療效果分析顯示，放療野的大小與纖維化程度、關(guān)節(jié)僵硬以及水腫等有關(guān)。近年來放療輔助手術(shù)成了任何大小的中高級(jí)肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。但是<5 cm的腫瘤其復(fù)發(fā)率較少，放射治療并不是必須的。

2.3 化學(xué)療法 盡管軟組織肉瘤有效的局部治療手段不斷豐富，治療效果不斷提高，仍有40%～50%的患者尤其是那些分級(jí)高、體積大、位置深的高危患者會(huì)發(fā)生局部復(fù)發(fā)并死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，另有10%的患者在確診時(shí)就已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（通常為肺轉(zhuǎn)移）?；煆V泛應(yīng)用于局部晚期、腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無手術(shù)或放療指征、拒絕手術(shù)或放療的軟組織肉瘤的治療[6，7]。對(duì)于軟組織肉瘤僅阿霉素（ADM）和異環(huán)磷酰胺（IFO）單藥的有效率在20%以上。ADM單藥或聯(lián)合IFO為其常用標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。對(duì)于上述兩種藥物治療失敗的患者，可根據(jù)其不同病理類型選擇新型化療藥物或靶向治療藥物。氮烯咪胺是治療平滑肌肉瘤最有效的藥物，有效率20%左右[8]。另有研究表明，氮烯咪胺對(duì)非消化道的平滑肌肉瘤療效明顯。

近幾年的新藥研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星脂質(zhì)體與阿霉素療效相當(dāng)，對(duì)不能耐受大劑量化療的患者，尤其是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量阿霉素有心臟毒性敏感的患者，可以考慮應(yīng)用。而對(duì)于血管肉瘤的研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇、多柔比星脂質(zhì)體治療血管肉瘤的有效率較高，尤其紫杉醇可高達(dá)89%，且不良反應(yīng)相對(duì)阿霉素和異環(huán)磷酰胺小，因此紫杉醇可作為治療某些血管肉瘤的一線藥物[9]。姜守軍等[10]應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合足葉乙甙治療20例既往接受過含阿霉素或標(biāo)準(zhǔn)劑量異環(huán)磷酰胺治療方案無效晚期或巨大成人軟組織肉瘤，有效率達(dá)33%，且證實(shí)存在劑量和療效關(guān)系。

2.4 靶向治療 甲磺酸伊馬替尼 （imatinib mesylate，STI-571，格列衛(wèi)）[11]是惡性腫瘤分子靶向治療最早也是最成功的范例。在胃腸道間質(zhì)細(xì)胞肉瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，靶向治療藥物伊馬替尼治療進(jìn)展期GIST具有良好的療效、較高的安全性和良好的耐受性等特點(diǎn)，但在治療過程中，部分患者起初對(duì)此敏感，而后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)一種激酶抑制劑耐藥的患者可以從另一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑臨床獲益，而舒尼替尼則屬于此類。舒尼替尼能通過抑制腫瘤血管生長，并阻止腫瘤細(xì)胞生殖，對(duì)伊馬替尼不能耐受或用了伊馬替尼后疾病進(jìn)展者有效[12，13]。近期一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（A6181004研究）比較了索坦（舒尼替尼）+最佳支持治療組與安慰劑+最佳支持治療組的疾病進(jìn)展時(shí)間、疾病無進(jìn)展生存期、客觀緩解率及總生存期，結(jié)果顯示：索坦顯著延緩GIST患者疾病進(jìn)展時(shí)間、延長患者疾病無進(jìn)展生存期，并顯著提高GIST患者總生存期，減少病死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)51%[14]。ET-743對(duì)于不可切除的軟組織肉瘤的有效率可達(dá)20%，且對(duì)于某些已耐藥的腫瘤有效[15]。而2008年的一項(xiàng)關(guān)于ET-743與阿霉素聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)難治的軟組織肉瘤的Ⅰ期研究明確了阿霉素60 mg/m2聯(lián)合ET-743 1.1 mg/m2以21 d為1個(gè)周期的化療是安全有效的[16]。另外，對(duì)于天然抗血管生成蛋白質(zhì)血小板凝血酶敏感蛋白1類似物ABY-510的Ⅱ期臨床研究的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，低劑量（20 mg/d）和高劑量組（200 mg/d）的ABT-510均具有令人滿意的安全度。低劑量組和高劑量組ABT-510治療復(fù)發(fā)或不可切除的軟組織肉瘤的中位無疾病生存期分別為94 d和64 d，4個(gè)月的無疾病生存率分別是42%和41%，中位生存期分別為431 d和295 d，但是客觀緩解率較低[17]。Zeming等[18]在多種人類軟組織肉瘤中發(fā)現(xiàn)了Midkine（MK）基因的過表達(dá)，并且他們?cè)趯?duì)橫紋肌肉瘤的組織芯片的MK監(jiān)測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤的胞核內(nèi)MK有意義地提高，最終研究結(jié)果提示MK基因的過表達(dá)可以促進(jìn)軟組織肉瘤的生長，也提示將來可以將MK基因和它的受體作為新的軟組織肉瘤治療靶點(diǎn)。

3 展 望

軟組織肉瘤的診斷和治療需要專業(yè)知識(shí)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其是惡性軟組織肉瘤是比較少見的腫瘤，如果簡單的對(duì)待，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能性很高，給以后的治療添加很多的麻煩。近年來，圍繞軟組織肉瘤治療的中心議題仍然是如何才能通過各學(xué)科間更為合理的配合，在進(jìn)一步提高并穩(wěn)定生存率降低復(fù)發(fā)率的同時(shí)提高保肢率，以改善患者的生存質(zhì)量。綜合模式的選擇，目前并沒有統(tǒng)一的結(jié)論，需結(jié)合腫瘤的分級(jí)、大小、侵犯范圍、并發(fā)癥的情況、患者的身體狀況以及治療目標(biāo)的選擇等多個(gè)因素。一般認(rèn)為：低分級(jí)且腫瘤直徑≤5 m的肉瘤仍應(yīng)以廣泛切除為主要治療手段，但當(dāng)腫瘤>5 cm時(shí)應(yīng)結(jié)合術(shù)中所見，一旦可疑殘留需附加放療和（或）化療；高分級(jí)的肉瘤治療方式為:當(dāng)腫瘤直徑≤5 cm時(shí)，廣泛切除+放療+化療；>5 cm時(shí)，采用放療+熱療+手術(shù)+化療；腫瘤累及血管、神經(jīng)干時(shí)，應(yīng)盡可能的保存肢體采取介入化療+熱療+手術(shù)+放療。

綜上所述，盡管治療水平在不斷提高，但軟組織肉瘤的治療模式仍然有很多需要改進(jìn)的地方。綜合治療已成為改善軟組織肉瘤預(yù)后的重要手段。尤其對(duì)于高度惡性的肉瘤主張包括外科、病理、放療、化療、整形外科醫(yī)師的共同會(huì)診，共同制定全程治療方案。綜合治療使5年生存率的提高也是肉瘤治療的研究課題。將來專業(yè)化綜合治療在我國會(huì)越來越多的得到重視，應(yīng)該說會(huì)逐步走向規(guī)范。

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