腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

金世祿,張學(xué)娜

(1.濱州醫(yī)學(xué)院附屬濱州市人民醫(yī)院,山東濱州,256610;2.濱州醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院,山東濱州,256603)

腸易激綜合征(IBS)是臨床常見(jiàn)的慢性胃腸功能紊亂性疾病,以不定部位的腹痛、腹脹,或伴排便習(xí)慣和大便性狀異常為特征。該病癥狀處于持續(xù)或間歇發(fā)作狀態(tài),且經(jīng)相關(guān)檢查無(wú)器質(zhì)性病變。研究表明[1-2],1997年北京地區(qū) IBS流行率在7%左右,而在西方國(guó)家,成年人中IBS發(fā)病率約為8%～23%。該病病程較長(zhǎng),且反復(fù)發(fā)作,大大降低了患者的生活質(zhì)量,并增加了巨額的治療費(fèi)用。目前該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確,沒(méi)有一種單一的發(fā)病機(jī)制可完全解釋其所有的臨床表現(xiàn)。因此,大多學(xué)者認(rèn)為該病的發(fā)生是多種發(fā)病因素共同作用的結(jié)果,主要涉及胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感性、免疫異常、精神心理因素、感染、腦-腸軸失調(diào)、腸黏膜屏障功能紊亂等多種因素,且各種可能的機(jī)制間存在著密切的聯(lián)系。因此,明確 IBS的發(fā)病機(jī)制成為亟待解決的問(wèn)題。本文就近年來(lái)對(duì)IBS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 胃腸動(dòng)力異常

IBS的主要臨床癥狀為腹痛或者腹部不適伴排便習(xí)慣或大便性狀改變,所以對(duì)其病因研究最早集中在胃腸動(dòng)力異常。研究發(fā)現(xiàn)[3],胃腸動(dòng)力異常表現(xiàn)為廣泛性和高反應(yīng)性,患者對(duì)各種生理性和非生理性刺激反應(yīng)明顯過(guò)強(qiáng)。Zhong等[4]分別對(duì)餐后及注射膽囊收縮素(CCK)后,非便秘型IBS患者的腸道動(dòng)力指數(shù)(MI)以及巨大移行收縮(HAPCS)進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),這2項(xiàng)指標(biāo)的均值及峰值顯著高于非 IBS患者;另外,其中90%以上的 IBS患者發(fā)生腹痛的同時(shí)伴隨HAPCS,因此,該研究推測(cè),過(guò)強(qiáng)的HAPCS是導(dǎo)致IBS患者腹痛的主要病因之一。Manabe等[5]的研究結(jié)果表明,便秘型IBS患者的結(jié)腸傳輸速度明顯減慢,而腹瀉型IBS患者明顯加快。提示平滑肌功能障礙可能是 IBS的發(fā)病機(jī)制之一。Darvish-Damavandi等[6]觀察了滑肌松弛劑對(duì)IBS患者的臨床療效,結(jié)果發(fā)現(xiàn),其可明顯改善IBS患者的癥狀,療效較好,因此可以推測(cè),平滑肌運(yùn)動(dòng)障礙也可能是IBS的主要病因之一。目前,關(guān)于IBS患者腸道神經(jīng)-肌肉病理變化的研究尚不多,這將成為一個(gè)主要的探索方向。

2 內(nèi)臟高敏感性

大量研究已證實(shí),內(nèi)臟高敏感性IBS的生物學(xué)標(biāo)記,亦是 IBS病理生理學(xué)的重要機(jī)制之一。Salari等[7]使用功能性磁共振成像(fMRI)對(duì) IBS患者和對(duì)照組進(jìn)行痛性和非痛性直腸擴(kuò)張測(cè)量腦皮質(zhì)的活性反應(yīng)。Nozu等[8]的研究表明,直腸低閾值刺激即可對(duì)IBS患者造成不適,與正常人相比,其對(duì)直腸擴(kuò)張的疼痛閾值明顯降低,而傷害性刺激對(duì)IBS患者造成的疼痛和不適更為嚴(yán)重。對(duì)內(nèi)臟高敏感性的深入研究[9]發(fā)現(xiàn),IBS的發(fā)病機(jī)制可能與外周感受器、信號(hào)傳導(dǎo)、脊髓背角、中樞神經(jīng)和胃腸生理狀態(tài)等多個(gè)環(huán)節(jié)密切相關(guān)。

3 腦-腸軸功能異常

隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的提出,以及神經(jīng)胃腸學(xué)的發(fā)展,越來(lái)越多的研究注重腦-腸軸的變化在IBS發(fā)病機(jī)制中的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[10],在應(yīng)激狀態(tài)下結(jié)腸對(duì)膨脹刺激的反應(yīng)明顯增強(qiáng),這一現(xiàn)象表明,腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)存在著密切聯(lián)系。將胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)的神經(jīng)、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)稱之為腦-腸軸。腦-腸軸涉及多種信號(hào)分子如5-羥色胺(5-HT)、P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、神經(jīng)肽 Y(NPY)、腦腸肽酪神經(jīng)肽(NPY)和降鈣素基因相關(guān)肽(cGRP)等。這些信號(hào)分子負(fù)責(zé)ENS和CNS之間的神經(jīng)傳遞活動(dòng)。大量研究已表明,5-HT在IBS的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用,主要表現(xiàn)在IBS患者血漿及結(jié)腸黏膜內(nèi)含量較正常人增高。Sikander等[11]研究發(fā)現(xiàn)5-HT能夠加強(qiáng)胃腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能,升高腸道移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)的發(fā)生頻率,并可引發(fā)內(nèi)臟高敏感,繼而使患者出現(xiàn)腹痛腹瀉癥狀,使用抗焦慮和抗抑郁藥物后,癥狀明顯改善。Bi等[12]研究認(rèn)為,NPY通過(guò)G蛋白相關(guān)膜受體與配體結(jié)合發(fā)揮拮抗應(yīng)激、穩(wěn)定情緒的作用。朱雪萍等[13]研究發(fā)現(xiàn),IBS動(dòng)物模型中,NPY在結(jié)腸、脊髓和丘腦組織中的mRNA的表達(dá)均較對(duì)照組降低。以上研究結(jié)果證明,IBS患者的腦-腸軸正常精細(xì)調(diào)節(jié)受到了神經(jīng)遞質(zhì)改變的影響,這也許是導(dǎo)致IBS的主要病因之一。另外,Andresen等[14]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)日常生活中使用帶有感情色彩的詞匯,特別是憤怒或悲傷等感情色彩較為激烈的詞匯時(shí),與正常人比較,IBS患者的直腸壁壓力變化明顯增強(qiáng)。這些研究均提示IBS患者存在腦-腸軸功能失調(diào)。

4 腸道感染及免疫異常

大量研究表明,急性腸道感染后發(fā)生IBS的幾率大大增高。Halvorson等[15]研究發(fā)現(xiàn),感染性胃腸炎患者并發(fā)IBS的概率比無(wú)感染性胃腸炎的人群高出7倍,因此,積極預(yù)防感染可有效降低IBS的患病率。該研究表明,感染因素在 IBS的發(fā)病機(jī)制中起著一定作用。感染導(dǎo)致腸道內(nèi)炎癥發(fā)生,入侵的病原體、內(nèi)毒素和炎性因子可對(duì)腸黏膜屏障造成直接性破壞,增加腸黏膜通透性,導(dǎo)致水鈉吸收功能障礙,引起腹瀉;與此同時(shí),抗原的過(guò)度暴露、刷狀緣的缺失被激發(fā),因此腸黏膜免疫系統(tǒng)得到激活,產(chǎn)生一系列的病理反應(yīng)。部分IBS患者,尤其是感染后 IBS患者的腸道內(nèi)存在低度炎癥,主要表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜炎性細(xì)胞,包括腸嗜鉻細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(IELs)、CD3活性細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)以及肥大細(xì)胞(MC)等多種內(nèi)分泌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增多、活化[16]。有研究表明[17],MC在IBS發(fā)病機(jī)制中起重要的作用。腸道中的MC作為重要的免疫細(xì)胞既有免疫活性又可以分泌多種介質(zhì)的重要免疫細(xì)胞。MC可被食物、細(xì)菌抗原或通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫細(xì)胞上的神經(jīng)肽受體激活,MC脫顆粒并釋放多種生物活性介質(zhì)如類胰蛋白酶、組胺、5-HT等影響腸道運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)。同時(shí),類胰蛋白酶的作用越來(lái)越受到重視,類胰蛋白酶是一種絲氨酸蛋白酶,是蛋白酶激活受體-2(PAR-2)的有效激活劑。胰蛋白酶通過(guò)一系列反應(yīng)激活PAR-2,產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。PAR-2的活化與內(nèi)臟高敏感性、腸道動(dòng)力、腸道滲透性、腸道炎癥等密切相關(guān)。研究已證實(shí)[18],PAR-2的激活可刺激腸道黏膜組織氯化物的分泌而導(dǎo)致IBS腹瀉的發(fā)生。此外還可以破壞腸道黏膜的完整性導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[19]。有研究表明[20],細(xì)胞因子表達(dá)平衡失調(diào),促炎因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和 IL-1β增加,而抑炎因子 IL-10與IL-1RA減少或無(wú)顯著性改變,導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。另外,隨著對(duì)Toll樣受體(TLRs)的研究發(fā)現(xiàn),TLRs參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫反應(yīng),在抗感染中發(fā)揮重要作用,哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了13種TLRs分子,其中TLR2和TLR4的部分功能被揭示,主要為調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的作用。王雪梅等[21]研究發(fā)現(xiàn)IBS患者腸黏膜TLR2和TLR4的表達(dá)均高于正常對(duì)照組,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明TLR的正常表達(dá)有利于腸道菌群和腸黏膜保持穩(wěn)態(tài)。因此可認(rèn)為當(dāng)有細(xì)菌入侵時(shí)結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞迅速識(shí)別并誘導(dǎo)TLR4的產(chǎn)生,對(duì)腸上皮損傷的修復(fù)發(fā)揮一定的作用。以上提示,感染因素和免疫異常成為導(dǎo)致IBS的重要機(jī)制之一。

5 精神心理及社會(huì)因素

作為一種個(gè)體特異性、多病因的異質(zhì)性疾病, IBS的發(fā)生發(fā)展與患者的精神狀態(tài)、社會(huì)支持、生活應(yīng)激等多種心理及社會(huì)因素密切相關(guān)。與健康人群相比IBS患者常有心理壓力、情緒激動(dòng)、健康焦慮感、神經(jīng)質(zhì)、睡眠障礙及抑郁等心理異常。Faresjo等[22]對(duì)347例 IBS患者進(jìn)行多元回歸分析,發(fā)現(xiàn)焦慮、睡眠紊亂與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Heitkemper等[23]研究發(fā)現(xiàn),幼年時(shí)期遭受虐待或者被忽視的成年女性的IBS患病率顯著高于對(duì)照組,而且這些患者不僅表現(xiàn)為生理上的癥狀而且出現(xiàn)為睡眠障礙和心理障礙。有人對(duì)急性胃腸炎患者進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性研究[24],在情緒、壓力、完美主義信仰、對(duì)于疾病的負(fù)面觀念和行為進(jìn)行評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)那些壓力大、抑郁和焦慮激發(fā)高的人更容易患IBS。張瑜等[25]的研究也得出了相似的結(jié)論。這些研究均表明,精神心理及社會(huì)因素的影響與IBS具有相關(guān)性。

6 飲食因素

IBS的癥狀常常因?yàn)轱嬍扯又?國(guó)內(nèi)外新近研究表明[26],食物不耐受可能與IBS有密切關(guān)系。大量研究已證實(shí)[27],食物不耐受是一種復(fù)雜的超敏反應(yīng)。主要是人進(jìn)食食物后,免疫系統(tǒng)把食物當(dāng)作抗原而產(chǎn)生的保護(hù)性過(guò)敏反應(yīng),并產(chǎn)生IgG、IgE抗體。這2種抗體與食物形成免疫復(fù)合物沉積在腸黏膜組織中,引起超敏反應(yīng)繼而誘發(fā)消化道癥狀。另外有研究指出[28],乳糖不耐受也是IBS的誘發(fā)因素之一,乳糖不耐受是指乳糖酶缺乏者攝入乳糖后出現(xiàn)的腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀。乳糖酶主要存在于小腸絨毛的刷狀緣,比其他雙糖酶更亦受損。當(dāng)飲食中的乳糖不能在小腸被充分分解吸收時(shí),到達(dá)結(jié)腸后會(huì)被腸道正常菌群酵解,主要被酵解為短鏈脂肪酸和各種氣體。結(jié)腸內(nèi)過(guò)多的未被消化的糖類,會(huì)引起水和電解質(zhì)的分泌,進(jìn)而引發(fā)腹瀉,而產(chǎn)生的氣體則因刺激腸壁而引發(fā)腹脹、腹痛。

7 遺傳和性別因素

Wojczynski等[29]研究發(fā)現(xiàn),單卵雙生子比雙卵雙生子患IBS的幾率更大,IBS患者可能存在基因易感性。IBS發(fā)病也具有家族性聚集傾向。藥物基因組研究及其相關(guān)性研究已證實(shí)[30],IBS的表達(dá)受遺傳變異的影響,遺傳多態(tài)性與IBS發(fā)生和發(fā)展緊密相關(guān)。另外,大量研究表明[31],女性更容易患IBS。有學(xué)者認(rèn)為是性激素在IBS的發(fā)病中起一定作用[32];也有研究發(fā)現(xiàn)[33],IBS的女性患者經(jīng)期臨床癥狀反復(fù)出現(xiàn),程度不一,且接受激素替代療法的患者較未使用該法治療的患者更易產(chǎn)生 IBS的癥狀。Kim等[34]研究發(fā)現(xiàn),IBS男性患者體內(nèi)促黃體激素水平及睪酮低于正常男性,說(shuō)明雄性激素對(duì)IBS起到預(yù)防和保護(hù)作用。

8 基因多態(tài)性

5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)是一種對(duì)5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可將效應(yīng)部位的5-HT迅速再攝取。許多研究表明SERT的基因多態(tài)性與 IBS各型間可能存在聯(lián)系。陳毅斌等[35]研究表明,具有L/L基因型的人腸道感染后更易患便秘型IBS(IBS-C),具有L/S基因型的人腸道感染后更易患腹瀉型IBS(IBS-D)。腸道感染后IBS-C患者12/12、L/L基因型聯(lián)合的頻率顯著高于對(duì)照組和腸道感染后IBS-D組,說(shuō)明12/12、L/L基因型聯(lián)合可能為腸道感染后IBS-C的危險(xiǎn)因素。另外有研究表明[36],含HLA-DQ8基因型的或者同時(shí)含HLA-DQ2和HLA-DQ8的IBS患者一般為IBS-D。

綜上所述,IBS的發(fā)病是多種發(fā)病因素共同作用的結(jié)果,雖然對(duì)其研究有了很大的進(jìn)展,但是仍有很多問(wèn)題值得商榷[37-39]。隨著對(duì) IBS的深入研究,相信在不久的將來(lái),這些問(wèn)題將會(huì)得到妥善解決。

[1] 潘國(guó)宗,魯素彩,柯美云,等.北京地區(qū)腸易激綜合征的流行病學(xué)研究:一個(gè)整群、分層、隨機(jī)的調(diào)查[J].中華流行病學(xué)雜志,2000,21(1):26.

[2] Ringel Y,Sperber A D,Drossman D A.Irritable bowel syn2 drome[J].Annual Review of Medicine,2001,52:319.

[3] Barbara G,Cremon C,Carini G,et al.The immune system in irritable bowel syndrome[J].J Neurogastroenterol Motil, 2011,17(4):349.

[4] Zhong L,Hou X.Effects of Hypericum perforatum extract on rat irritable bowel syndrome[J].Pharmacogn Mag, 2011,7(27):213.

[5] Manabe N,Wong B S,Camilleri M,et al.Lower functional gastrointestinal disorders:evidence of abnormal colonic transit in a 287 patient cohort[J].Neurogastroenterol Motil,2010, 22(3):293.

[6] Darvish-Damavandi M,Nikfar S,Abdollahi M.A system2 atic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irrita2 ble bowel syndrome[J].World J Gastroenterol,2010,16 (5):547.

[7] Salari P,Abdollahi M.Systematic review of modulators of benzodiazepine receptors in irritable bowel syndrome:is there hope?[J].World J Gastroenterol,2011,17(38):4251.

[8] Nozu T,Kudaira M.Altered rectal sensory response induced by balloon distention in patients with functional abdominal pain syndrome[J].Biopsychosoc Med,2009,3:13.

[9] Awad RA.Neurogenic bowel dysfunction in patients with spinal cord injury,myelomeningocele,multiple sclerosis and Parkinson’s disease[J].World J Gastroenterol,2011,17 (46):5035.

[10] 張莉華,方步武.腦腸軸及其在胃腸疾病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2007,13(2):199.

[11] Sikander A,Rana S V,Prasad K K.Role of serotonin in gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome[J]. Clin Chim Acta,2009,403(1-2):47.

[12] Bi S.Role of dorsomedial hypothalamic neuropeptide Yin en2 ergy homeostasis[J].Peptides.2007,28(2):352.

[13] 朱雪萍,陳衛(wèi)昌,朱曉黎,等.腦腸肽、腦腸軸在腸易激綜合征模型中作用機(jī)制研究[J].臨床兒科雜志,2008,26 (3):236.

[14] Andresen V,Poellinger A,Tsrouya C,et al.Cerebral pro2 cessing of auditory stimuli in patients with irritable bowel syn2 drome[J].World J Gastroenterol,2006,12(11):1723.

[15] Halvorson H A,Schlett C D,Riddle M S.Postinfectious ir2 ritable bowel syndrome-a meta-analysis[J].Am J Gas2 troenterol,2006,101(8):1894.

[16] Barbara G,Cremon C,Carini G,The immune system in irri2 table bowel syndrome[J].J Neurogastroenterol Motil,2011, 17(4):349.

[17] Villani AC,Lemire M,Thabane M,et al.Genetic risk fac2 tors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis[J].Gastroenterology. 2010,138(4):1502.

[18] Wang J,Boerma M,Kulkarni A,et al.Activation of pro2 tease activated receptor 2 by exogenous agonist exacerbates early radiation injury in rat intestine[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(4):1206.

[19] Gecse K,Roka R,Ferrier L,et al.Increased faecal serine protease activity in diarrheic IBS patients:a colonic luminal factor impairing colonic permeability and sensitivity[J].Gut, 2008,57(5):591.

[20] Liebregts T,Adam B,Bredack C,et al.Immune activation in patients with irritable bowel syndrome[J].Gastroen2 terology,2007,132(3):913.

[21] 王雪梅,劉玉蘭.腸易激綜合征腹瀉型患者結(jié)腸黏膜Toll樣受體2和4的表達(dá)[J].中華消化雜志,2009,29(2): 105.

[22] Faresjo A,Grodzinsky E,Johansson S,et al.Psyehosoeial factors at work and in everyday life are associated with irrita2 ble bowel syndrome[J].Eur J Epidemiol,2007,22(7): 473.

[23] Heitkemper M M,Cain K C,Burr R L,et al.Is childhood abuse or neglect associated with symptom reports and physio2 logical measures in women with irritable bowel syndrome? [J].Biol Res Nurs,2011,13(4):399.

[24] Spence M J,Moss-Morris R.The cognitive behavioral model of irritable bowel syndrome:a prospective investigation of patients with gastroenteritis[J].Gut,2007,56(8): 1066.

[25] 張 瑜,卜 平.腸易激綜合征患者負(fù)性情感與腸CCK、c -fos相關(guān)性研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(19): 29.

[26] Balboa A,Mearin F,Badia X,et al.Impact of Upper Diges2 tive Symptoms in Patients with Irritable Bowel Syndrome [J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2006,18(12):1271.

[27] 陳寒昱,孫志廣.腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,31(2):243.

[28] 王小云,丁 努,高 峰,等.腸易激綜合征患者生活質(zhì)量、胃腸道癥狀及精神心理狀況分析[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,32(3):256.

[29] Wojczynski M K,North K E,Pedersen NL,et al.Irritable bowel syndrome:a co-twin control analysis[J].Am J Gas2 troenterol,2007,102(10):2220.

[30] Saito YA,Petersen G M,Talley N J,et al.The genetics of irritable bowel syndrome[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2005,3(11):1057.

[31] 湯玉蓉,楊微微,王國(guó)品,等.性別及心理因素對(duì)腸易激綜合征患者生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥,2011, 18(19):2633.

[32] Heitkemper M M,Jarrett M E.Update on irritable bowel syndrome and gender differences[J].Nutr Clin Pract,2008, 23(3):275.

[33] Adeyemo M A,Spiegel B M,Chang L.Meta-analysis:do irritable bowel syndrome symptoms vary between men and women?[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,32(6):738.

[34] Kim B J,Rhee P L,Park J H,et al.Male sex hormones may influence the symptoms of irritable bowel syndrome in young men[J].Digestion,2008,78(2-3):88.

[35] 陳毅斌,張寶庭,張錫迎,等.腸道感染后IBS與SERT基因多態(tài)性關(guān)系[J].現(xiàn)代醫(yī)院2010,10(3):11.

[36] Vazquez-Roque M I,Camilleri M,Carlson P,et al.HLA -DQ genotype is associated with accelerated small bowel transit in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2011,23(6): 481.

[37] 張 瑜,卜 平.腸易激綜合征患者負(fù)性情感與腸CCK、c -fos相關(guān)性研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(19): 29.

[38] 邱允忠.辛開(kāi)苦降法治療腹瀉型腸易激綜合癥的療效觀察[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(23):104.

[39] 李天津.腸易激綜合征患者聯(lián)合心理干預(yù)治療療效分析[J].基層醫(yī)學(xué)論壇,2010,14(12):1111.