零售藥店在藥源性危害防治中的作用及對(duì)策

北京醫(yī)藥集團(tuán)職工大學(xué)（100079）張秀麗

藥源性危害（Drug Misadventure）是泛指藥品使用導(dǎo)致的患者生命或身體健康損害的事件[1]。藥源性危害一直困擾著千千萬(wàn)萬(wàn)的患者，世界衛(wèi)生組織于上世紀(jì)70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。此后，藥害的嚴(yán)重性與普遍性開(kāi)始公開(kāi)于全世界人民的面前。僅從1922年～1979年，國(guó)外報(bào)道的重大藥害事件就有20起左右，累計(jì)死亡萬(wàn)余人，傷殘數(shù)萬(wàn)人。

1 二十世紀(jì)中后期藥源性危害典型案例

1.1國(guó)外 其中最為典型的事件有以下3例。

1.1.1反應(yīng)停事件[2][3][4]。

1.1.2氨基比林致粒細(xì)胞缺乏。

1.1.3孕婦應(yīng)用孕激素引起女?huà)肽行曰?/p>

1.2國(guó)內(nèi) 目前，在我國(guó)殘疾人中，約有1/3為聽(tīng)力殘疾，其致聾原因60%～80%與使用氨基糖苷類(lèi)抗生素，尤其是硫酸雙氫鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素有關(guān)[5][6][7][8]。1988年以來(lái)，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)的較嚴(yán)重的藥源性疾病有以下3種。

1.2.1乙雙嗎啉、乙亞胺治療銀屑病致白血病[9]。

1.2.2酮康唑致嚴(yán)重肝損害[10]。

1.2.3左旋咪唑引起腦炎綜合征[11]。

1.3藥源性的其他損害 一般臨床醫(yī)生只重視肝、腎、消化系統(tǒng)和皮膚所發(fā)生的藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病，而忽視對(duì)其他方面的損害；但近年來(lái)，藥源性發(fā)熱和視功能損害等對(duì)于臨床治療的影響和干擾日益突出，引起了相關(guān)部門(mén)重視。

1.3.1藥源性發(fā)熱[12][13]在臨床診療中，藥源性發(fā)熱經(jīng)常給診療思路帶來(lái)干擾。從1994年1月～2005年12月在國(guó)內(nèi)有關(guān)雜志中，筆者檢索到藥源性發(fā)熱1540例，排在前3位的是：中藥及其制劑、抗微生物藥物及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物所引起的發(fā)熱，其所占例數(shù)分別是834例、430例、71例；從性別看男性多于女性，分別是884例、659例；從不同的給藥途徑分析，注射給藥大于其他給藥途徑，分別是1411例、129例；藥源性發(fā)熱時(shí)間也有所不同，用藥后48小時(shí)之內(nèi)有1265例、超過(guò)48小時(shí)有275例。

1.3.2藥源性視功能損害[14][15]

1.3.2.1致角膜上皮脫落 復(fù)方磺胺甲惡唑鈉滴眼液[16]、碘伏消毒致角膜上皮脫落（使用時(shí)不慎有少許藥物滲入眼內(nèi)）[17]。

1.3.2.2暫時(shí)性致失明 復(fù)方苯乙哌啶中毒致暫時(shí)性失明（患兒2歲，誤服復(fù)方苯乙哌啶而引起暫時(shí)性失明）[18]；皮質(zhì)激素（變應(yīng)性鼻炎行雙下鼻甲曲安奈德注射，暫時(shí)性失明，考慮可能是藥物注射引起鼻神經(jīng)反射，致眼底血管痙攣，一過(guò)性缺血）[19]；奈替米星致雙眼暫時(shí)性失明（奈替米星0.2g+炎琥寧80mg+5%葡萄糖500mL，靜點(diǎn)2天）[20]；異煙肼（患兒4歲，誤服異煙肼10余片，雙下肢軟癱，雙目失明）[21]。

1.3.2.3致青光眼 阿托品致急性青光眼（術(shù)前肌注0.5mg，術(shù)后出現(xiàn)癥狀，經(jīng)匹羅卡品點(diǎn)眼，恢復(fù)正常）[22]。

1.3.2.4致眼部炎癥 林可霉素致結(jié)膜炎（奇癢，停藥后癥狀消失）[23]。

1.3.2.5致眼部出血 靜注阿托品（有機(jī)磷中毒搶救，阿托品化后雙眼球結(jié)膜下點(diǎn)狀出血。氯霉素點(diǎn)眼，減少阿托品用量，逐漸消失）[24]。

1.3.2.6致眼部藥疹 對(duì)乙酰氨基酚（患兒5歲，發(fā)熱時(shí)服用0.25，4小時(shí)后雙眼角出現(xiàn)紅斑、破潰，給予地塞米松肌注、氟輕松外敷，8天后愈）[25]。

1.3.2.7致視力障礙 主要包括甲硝唑、氧氟沙星、環(huán)孢素A、硝酸甘油、山莨菪堿、利培酮、氯氟平七種藥[26]。

上述驚人案例、數(shù)據(jù)表明，藥源性危害事件嚴(yán)重威脅著人們的健康甚至是生命安全，應(yīng)引起高度警覺(jué)。

2 藥源性危害的原因剖析

藥源性疾病的特點(diǎn)主要包括：有明確的用藥史；一般停止給藥可終止疾病發(fā)展；“再激發(fā)”試驗(yàn)可再現(xiàn)停藥后消失的癥狀；藥物與疾病現(xiàn)象有因果依存關(guān)系。

導(dǎo)致藥源性危害事件發(fā)生的原因有三個(gè)方面：①藥品不良反應(yīng)引起的損害；②合格藥品由于使用不當(dāng)引起的損害；③藥品質(zhì)量缺陷引起的損害。

2.1藥物不良反應(yīng)（ADR） 是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的、與用藥目的無(wú)關(guān)的、或意外的有害反應(yīng)，是患者接受醫(yī)學(xué)治療所要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)和可能付出的代價(jià)。這其中又包括以下方面。

2.1.1藥物本身的毒副作用 如反應(yīng)停、西沙必利等在研制過(guò)程中并未發(fā)現(xiàn)其有嚴(yán)重的毒副作用，上市后通過(guò)回顧及流行病學(xué)調(diào)查確認(rèn)不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性，卻已對(duì)患者造成無(wú)法彌補(bǔ)的傷害甚至失去生命。

2.1.2藥物相互作用 藥物與藥物之間相互作用，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）與索利夫定相互作用，導(dǎo)致15例并發(fā)帶狀皰疹的癌癥患者死于5-Fu中毒[27][28]；藥物與疾病，如加替沙星上市后監(jiān)測(cè)研究所涉及的1.5萬(wàn)患者中，低血糖事件發(fā)生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰；高血糖事件發(fā)生率：非糖尿病尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰[29]。藥物與食物相互作用，KIM等研究了市場(chǎng)上常見(jiàn)的幾種水果汁對(duì)人細(xì)胞色素P450 3A酶（CYP3A）活性的影響。結(jié)果表明，這些水果汁均能不同程度抑制CYP3A酶的活性。抑制能力的大小為：葡萄柚汁＞黑桑椹汁＞野葡萄汁＞石榴汁＞黑山莓汁。

2.1.3藥物制劑因素 與藥物的主要成分有關(guān)，也與主要成分的分解產(chǎn)物、副產(chǎn)物和制劑中的溶劑、賦形及藥物的穩(wěn)定性等有關(guān)。如牛黃解毒片中含有砷，若長(zhǎng)期大量服用很可能造成砷中毒。

2.1.4成分品種混淆 如龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通和木通。關(guān)木通含馬兜鈴酸，具有很強(qiáng)的腎毒性；木通利尿作用明顯，又有較好的抗藥作用，毒副作用小。

也有人認(rèn)為，藥品不良反應(yīng)可以界定為“符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的合格藥品，在按照國(guó)家批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)正常使用情況下發(fā)生的、與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)”[30]，以排除違背藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)癥、注意事項(xiàng)和配伍禁忌，而在“正常用法用量下”使用，所造成的損害，這種用藥不當(dāng)并非藥物本身原因而是人為因素導(dǎo)致。

2.2用藥不當(dāng) 包括使用錯(cuò)誤的藥品、錯(cuò)誤的劑量及藥物濫用。

2.2.1錯(cuò)誤用藥 既有醫(yī)護(hù)工作者的原因，也有患者的因素。

2.2.1.1藥物本身 如甲氧氯普胺的有效劑量與中毒劑量之間缺乏嚴(yán)格界限。Cunningham等對(duì)120例使用甲氧氯普胺防治腫瘤化療患者嘔吐的觀(guān)察顯示，20%的患者發(fā)生了錐體外系癥狀。

2.2.1.2醫(yī)師因素 診療水平低，因診斷錯(cuò)誤而用藥；缺乏藥學(xué)知識(shí)，對(duì)藥物組成成分、藥物間相互作用、不良反應(yīng)等方面的知識(shí)了解不夠，選擇藥物不當(dāng)、出現(xiàn)配伍禁忌用藥，甚至出現(xiàn)使用含有相同活性成分的單方和復(fù)方制劑，或是將藥物不良反應(yīng)誤診為其他疾??；責(zé)任心不強(qiáng)，因疏忽而錯(cuò)誤地使用其他藥品或用法用量錯(cuò)誤；忽視患者的既往病史、過(guò)敏史、本次患病用藥史及重要器官的病變；用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；遷就愚昧患者，放棄藥物治療決策權(quán)，聽(tīng)?wèi){患者意見(jiàn)；醫(yī)德醫(yī)風(fēng)不正，違反治療原則，開(kāi)高價(jià)藥、新藥，追求高回報(bào)。

2.2.1.3護(hù)士因素 未能正確執(zhí)行醫(yī)囑；操作有誤。

2.2.1.4藥師因素 藥學(xué)知識(shí)不扎實(shí)，沒(méi)有熟練掌握藥物間的相互作用，導(dǎo)致審方時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，未能提出修改；調(diào)劑配發(fā)錯(cuò)誤，由于責(zé)任心不強(qiáng)、工作不專(zhuān)心，操作失誤，未按醫(yī)師處方正確調(diào)配；用藥指導(dǎo)不細(xì)致，包括對(duì)患者使用特殊藥品、特定時(shí)間服藥的指導(dǎo)；協(xié)作和交流不夠，包括宣傳合理用藥知識(shí)、新藥信息、藥物不良反應(yīng)信息提供不及時(shí)。

2.2.1.5患者因素 患者的年齡、性別、遺傳、身體機(jī)能、對(duì)藥物的敏感性不同會(huì)產(chǎn)生不同反應(yīng)；患者的依從性差別，積極配合治療，遵照醫(yī)囑正確服藥是保證合理用藥、使疾病迅速康復(fù)的關(guān)鍵因素。依從性差，盲目地聽(tīng)從他人或媒體的宣傳、自行用藥、重復(fù)用藥，少數(shù)人甚至為追求特殊的用藥效應(yīng)，濫用藥品。也有部分老年患者因治療方案復(fù)雜導(dǎo)致依從性差。

2.2.2藥物濫用 抗生素的不合理使用尤為顯著。我國(guó)呼吸疾病患者主要死于肺部感染，但治療肺部感染的主要藥物—抗生素應(yīng)用合理的不到50%。除了診療水平低下，利益的追逐是不可忽視的因素。

2.2.3藥品質(zhì)量事故 明顯具有生產(chǎn)廠(chǎng)家、批次及發(fā)生時(shí)間相對(duì)集中的特點(diǎn)。與ADR相比，藥品質(zhì)量事故性質(zhì)惡劣、危害程度高且有明顯的人為因素，究其原因應(yīng)有：①企業(yè)主要領(lǐng)導(dǎo)對(duì)藥品質(zhì)量意識(shí)淡薄 ；②企業(yè)通過(guò)GMP后，放松質(zhì)量管理；③人員專(zhuān)業(yè)知識(shí)水平低，不具備相關(guān)崗位的能力要求；④為控制生產(chǎn)成本違規(guī)操作，以次充好、以假亂真或任意改變工藝流程；⑤藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)管不到位。

3 防治與對(duì)策

3.1防治 筆者認(rèn)為，藥源性危害應(yīng)重在“防”，所謂“防”既應(yīng)包括使用過(guò)程，更要包括藥品的研發(fā)、審批和生產(chǎn)環(huán)節(jié)，且只有對(duì)后者的大力監(jiān)管才能防患于未然。我國(guó)由于研發(fā)能力較低，大多數(shù)藥品為仿制藥，但與進(jìn)口藥相比，很多仿制藥的藥品說(shuō)明書(shū)中的不良反應(yīng)輕描淡寫(xiě)，或者語(yǔ)言不詳含糊帶過(guò)，也很少給出不良反應(yīng)的發(fā)生率供醫(yī)患參考。藥品說(shuō)明書(shū)是醫(yī)務(wù)工作者學(xué)習(xí)新藥知識(shí)的重要窗口，這個(gè)窗口的缺失勢(shì)必導(dǎo)致藥源性的損害。

如異維A酸膠丸，商品名泰爾絲，原藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于注意事項(xiàng)共有七部分，內(nèi)容180個(gè)字，涉及精神系統(tǒng)的僅有“精神癥狀、抑郁”6 個(gè)字，而Accutane牌異維A酸關(guān)于不良反應(yīng)共有十四部分，內(nèi)容3000多字，且明確提出服用后可能發(fā)生抑郁并有自殺傾向。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2011年1月28日下發(fā)了“關(guān)于修訂異維A酸制劑說(shuō)明書(shū)的通知”將不良反應(yīng)增至900多字，并明確指出本品有“自殺意念、自殺傾向”。

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)更是責(zé)任重大，藥品生產(chǎn)廠(chǎng)家應(yīng)嚴(yán)把質(zhì)量關(guān)，關(guān)鍵崗位由有實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員擔(dān)任。認(rèn)真執(zhí)行《藥品管理法》、GMP，把好原材料關(guān)，按工藝流程生產(chǎn)，做好出廠(chǎng)前檢驗(yàn)，杜絕不合格品出廠(chǎng)，標(biāo)簽及外包裝按規(guī)定管理，防止不法事件發(fā)生。

3.2對(duì)策

3.2.1樹(shù)立良好的醫(yī)德醫(yī)風(fēng)，仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者情況，如既往病史、過(guò)敏史等，根據(jù)具體情況正確選擇藥物。

3.2.2合理用藥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、劑量、禁忌癥等。對(duì)有肝病和腎病的患者，除選用對(duì)肝腎功能無(wú)害的藥物外，還應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)整給藥途徑、用藥劑量和給藥間隔時(shí)間，對(duì)特殊人群用藥更要謹(jǐn)慎使用藥物。

3.2.3護(hù)士要嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑。用藥前嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)注射劑進(jìn)行檢查：外觀(guān)、瓶蓋有無(wú)松動(dòng)、液體是否澄清、粉針有無(wú)結(jié)塊變色，如有異常，杜絕使用。按照規(guī)程操作，靜脈注射控制滴速。中藥注射劑應(yīng)獨(dú)自使用，必要時(shí)兩組液體間用生理鹽水沖洗輸液器。外用藥及消毒劑使用嚴(yán)格控制在病患部位。

3.2.4藥師要加強(qiáng)藥品管理，尤其是對(duì)新藥、中藥制劑及抗生素；嚴(yán)格“四查十對(duì)”制度；定期、主動(dòng)向臨床醫(yī)師、護(hù)士進(jìn)行安全用藥講解、提供新藥及不良反應(yīng)信息，提高臨床合理用藥水平，使用藥更加規(guī)范化，減少并防止藥源性疾病的發(fā)生，做到安全、有效、經(jīng)濟(jì)地合理用藥，保障人民群眾的身體健康。

3.2.5醫(yī)師、護(hù)士及藥師均應(yīng)不斷加強(qiáng)業(yè)務(wù)學(xué)習(xí)，提高專(zhuān)業(yè)水平，為患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。

3.2.6嚴(yán)格執(zhí)行藥品GSP，按照正規(guī)渠道采購(gòu)藥品，做好進(jìn)貨驗(yàn)收及庫(kù)房的養(yǎng)護(hù)保管，嚴(yán)把藥品質(zhì)量關(guān)。

3.2.7在基層醫(yī)療單位和企業(yè)建立ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)，使監(jiān)測(cè)制度化、規(guī)范化、網(wǎng)絡(luò)化。

3.2.8監(jiān)管部門(mén)由藥學(xué)專(zhuān)業(yè)、有豐富生產(chǎn)和檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)人員組成，防患于未然。

3.2.9國(guó)家ADR中心應(yīng)及時(shí)反饋ADR狀況，以引起各部門(mén)、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療單位及藥品零售企業(yè)的重視。深入觀(guān)察、研究ADR，包括臨床前、上市后的藥物流行病學(xué)和ADR機(jī)制的調(diào)查研究。

3.2.10患者應(yīng)詳細(xì)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)，根據(jù)個(gè)人具體情況及時(shí)與醫(yī)生及藥師取得聯(lián)系。

3.2.11發(fā)現(xiàn)有疑似藥源性危害癥狀，應(yīng)及時(shí)停藥，確定病因，不可輕易再次使用可疑藥物，以免造成更大損害。

3.2.12如經(jīng)停藥還未能緩解癥狀，應(yīng)盡早采取對(duì)癥治療。

4 零售藥店在預(yù)防藥害事件中的作用

隨著我國(guó)醫(yī)療改革的推進(jìn)，患者選擇從藥店購(gòu)藥人數(shù)逐年增加，作為零售藥店的專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員，在藥害事件的預(yù)防上應(yīng)大有作為。

我國(guó)1982年開(kāi)始了GSP的起草工作，2000年7月1日起正式施行且對(duì)藥品批發(fā)企業(yè)和零售企業(yè)進(jìn)行了區(qū)分對(duì)待，內(nèi)容具體、科學(xué)、豐富、實(shí)用，是藥店經(jīng)營(yíng)的綱領(lǐng)性文件，藥店在實(shí)際工作中應(yīng)以GSP為準(zhǔn)則，以藥品質(zhì)量為生命線(xiàn)。而為了更好地為人民健康服務(wù)，更應(yīng)推廣實(shí)施《優(yōu)良藥店工作規(guī)范》（GPP），GPP是在GSP基礎(chǔ)上為全面提升藥店經(jīng)營(yíng)服務(wù)水平而制訂的一種行業(yè)自律規(guī)范，它要求藥店的藥學(xué)技術(shù)人員在任何情況下首先關(guān)注的應(yīng)是患者的健康；藥店所有活動(dòng)的核心是將合適、合格的藥品提供給正確的顧客，并為患者提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh，監(jiān)督藥品使用的效果；它要求藥店提供優(yōu)質(zhì)的、明確的、多樣化的服務(wù)，合理、經(jīng)濟(jì)地指導(dǎo)居民用藥。具體說(shuō)來(lái)應(yīng)做到以下幾點(diǎn)。

4.1盡快在零售藥店配備合格的執(zhí)業(yè)藥師，建立規(guī)范化的藥品咨詢(xún)服務(wù)體系，為患者提供藥學(xué)服務(wù)，承擔(dān)患者的用藥咨詢(xún)，幫助其正確認(rèn)識(shí)藥品、選擇藥品，掌握用藥方法，認(rèn)識(shí)到ADR及潛在的風(fēng)險(xiǎn)。提高執(zhí)業(yè)藥師和駐店藥師素質(zhì)，為患者合理用藥提供保證。

現(xiàn)代社會(huì)，藥師的職責(zé)不僅僅是提供安全、有效的藥品，還應(yīng)該包括指導(dǎo)用藥與用藥咨詢(xún)。特別是藥師要指導(dǎo)正確選藥，合理用藥干預(yù)藥源性疾病。這就要求藥師必須具有較高的素質(zhì)、扎實(shí)的專(zhuān)業(yè)技能、良好的職業(yè)道德，以及較強(qiáng)的組織協(xié)調(diào)能力、溝通能力和法制觀(guān)念。

4.2建立健全ADR制度使ADR制度不流于表面。目前ADR的上報(bào)來(lái)源主要是醫(yī)療系統(tǒng)，零售藥店上報(bào)率低既有主動(dòng)因素也有被動(dòng)原因：①零售藥店銷(xiāo)售人員普遍學(xué)歷較低，對(duì)于A(yíng)DR的識(shí)別能力不強(qiáng)；②發(fā)生不良反應(yīng)后顧客首選去醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診，鮮有反饋信息給藥店。因此，重視藥店員工繼續(xù)教育，提高員工參與ADR監(jiān)測(cè)的能力尤為重要。

4.3改善消費(fèi)者購(gòu)藥、用藥習(xí)慣，培養(yǎng)其主動(dòng)向藥師咨詢(xún)、安全購(gòu)藥、用藥的意識(shí)。藥品交易時(shí)，營(yíng)業(yè)員主動(dòng)明確告知顧客，安全用藥咨詢(xún)和指導(dǎo)請(qǐng)找駐店執(zhí)業(yè)藥師，并且主動(dòng)告知消費(fèi)者執(zhí)業(yè)藥師的咨詢(xún)電話(huà)，以便在需要安全用藥咨詢(xún)和指導(dǎo)時(shí)能隨時(shí)隨地獲得幫助。

4.4堅(jiān)持“四查十對(duì)”。藥品是特殊的商品，發(fā)生銷(xiāo)售錯(cuò)誤可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。審核處方項(xiàng)目填寫(xiě)是否完整，包括患者姓名、年齡、性別、診療科室、診斷、病歷號(hào)、醫(yī)師簽名并蓋章、處方日期等；是否系說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥外用藥；藥品劑型、規(guī)格、數(shù)量、用法、用量、療程等是否有誤；配伍禁忌、有害的藥物相互作用、超劑量、重復(fù)用藥等；同時(shí)特別注意兒童、老人、妊娠期、哺乳期、肝腎功能不良的患者的用藥是否有禁忌。