吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶治療紫杉醇類及順鉑耐藥的晚期卵巢癌

狄劍士，劉 欣，王 俊，畢經(jīng)旺

盡管卵巢癌發(fā)病率在女性生殖道癌中占第3位，但病死率卻居首位，發(fā)病率逐年增加，臨床早期診斷困難，70%的患者初診時已屬中晚期。其主要治療方法仍為卵巢癌細胞減滅術加化療。雖然順鉑聯(lián)合紫杉醇類為一線化療方案在治療卵巢癌中取得了一定的近期療效，但多數(shù)患者最終仍發(fā)生腫瘤復發(fā)并產(chǎn)生耐藥。為此，本研究采用吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌患者?，F(xiàn)將療效報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 36例均為2005-02～2011-12住院均經(jīng)病理學確診的卵巢癌患者；年齡40～76歲，平均53.7歲，所有患者均接受過卵巢癌細胞減滅術，術后均接受紫杉醇類聯(lián)合順鉑6～8個療程化療，化療失敗，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移癌灶，經(jīng)CT、MRI、B超或PETCT確診，其中19例出現(xiàn)中至大量腹水，并且在腹水中找到癌細胞。病理類型：黏液性腺癌17例，漿液性腺癌14例，透明細胞癌3例，內(nèi)膜腺癌2例。

1.2 方法 入組患者均接受吉西他濱 （1.0國藥準字 H2003015；0.2國藥準字 H2003014）1000 mg/m2，d1、d8；亞葉酸鈣 （CF，國藥準字 H20000584）200 mg，d1～3； 氟尿嘧啶 （5-FU， 國藥準 字H31020593）300 mg/m2，d1～3；5-FU 1500 mg/m2持續(xù)72 h靜脈滴注21 d為1周期。使用外周靜脈插管或鎖骨下靜脈插管，以減少5-FU所致靜脈炎的發(fā)生。每個療程化療后對其不良反應進行評估，治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖及心肌酶譜。完成2周期后行CT檢查進行化療療效評估。

1.3 療效與毒性評價 根據(jù)實體瘤療效判定標準（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD），以 CR+PR 計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。最終療效以4個療程以內(nèi)的結果進行統(tǒng)計。不良反應按照NCICTC 3.0版的分級標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件包對有關數(shù)據(jù)進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1 療效 36例中，CR 7例（19.4%，其中3個療程達到CR 2例，4個療程達到CR 5例），PR 12例（33.3%，其中2個療程達到PR 5例，2個療程達到PR 7 例），SD 7 例（19.4%），PD 10 例（27.8%，其中有4例2個療程后病情進展，終止化療，6例4個療程后病情進展，終止化療），RR為52.8%，DCR為72.2%。

2.2 化療的主要不良反應

2.2.1 血液學不良反應 36例的136個療程中，Ⅲ～Ⅳ度血液學不良反應的發(fā)生率為27.2%（37/136）。其中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少癥的發(fā)生率為21.3%（29/136），Ⅲ～Ⅳ度血小板減少癥的發(fā)生率為12.5%（17/136），Ⅲ～Ⅳ度貧血的發(fā)生率為 10.3%（14/136）。36例患者中，中性粒細胞減少患者經(jīng)皮下注射粒細胞刺激因子和對癥治療后白細胞恢復正常，未出現(xiàn)感染；Ⅲ～Ⅳ度血小板減少癥患者經(jīng)注射促血小板生成素和（或）輸注濃縮血小板后恢復正常，未出現(xiàn)明顯出血傾向。

2.2.2 非血液學不良反應 36例的136療程中，Ⅲ～Ⅳ度消化道反應發(fā)生率為30.9%（42/136），口腔潰瘍發(fā)生率為27.2%（37/136），化療性腸炎發(fā)生率為16.9%（23/136），患者表現(xiàn)為腹瀉，但未出現(xiàn)便血。藥物性輕度肝損害5例。上述患者經(jīng)對癥治療后均可耐受。

3 討 論

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，雖然經(jīng)過規(guī)范化的治療，包括理想的腫瘤細胞減滅術和以鉑類和（或）紫杉醇為基礎的聯(lián)合化療，70%～80%的患者可以獲得臨床完全緩解，但仍然有20%～30%的患者表現(xiàn)為天然耐藥[1]。即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，部分患者產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥，治療效果很不滿意，需要積極進行有關挽救性化療方案的臨床研究[2]。筆者采用吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌，取得了良好的療效。

聯(lián)合化療的耐藥并不意味對所有患者方案中耐藥。1996年Shapiro等[3]報道單藥吉西他濱治療對鉑類和紫杉醇類治療耐藥的38例卵巢癌患者，反應率是13%。隨后Goenen等[4]報道了吉西他濱單藥治療對鉑類和紫杉醇類治療耐藥的卵巢癌患者，結果41%病情穩(wěn)定，平均穩(wěn)定時間為6個月。研究提示卵巢癌患者可較好耐受吉西他濱的治療，吉西他濱不與鉑類和紫杉醇類起交叉耐藥反應。目前也有報道吉西他濱+蒽環(huán)類藥物化療方案作為二線方案治療對鉑類和（或）紫杉醇類耐藥的晚期卵巢癌患者療效顯著，耐受性好。

吉西他濱是一種新穎的核苷類似物，其活性代謝產(chǎn)物二磷酸及三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷插入腫瘤細胞的DNA導致DNA合成中斷，體外實驗顯示其有良好的膜穿透性，與脫氧胞苷激酶有更強的親和力，并能在細胞內(nèi)滯留更長的時間，顯示較阿糖胞苷更強的抗腫瘤活性。Bookman等[5]研究顯示治療復發(fā)性卵巢癌不受鉑類耐藥影響。5-FU進入體內(nèi)后被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶 （TS），使其不能合成脫氧胸苷酸（dTMP），F(xiàn)dUMP 代替脫氧尿苷酸（dUMP）與 TS 及5，10-甲酰四氫葉酸（CH2FH4）形成不易分離的三聯(lián)復合物，結果使TS失活，不能合成TMP，也就不能合成DNA。CF在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成CH2FH4，可增加不可分離三聯(lián)復合物，增加5-FU療效。其次，5-FU對RNA的形成也有輕微的抑制作用，從而影響細胞增殖。另外5-FU療效與其血液維持一定藥物濃度和持續(xù)時間有關。

本文結果顯示，36例中，CR為19.4%（7例），PR 為 33.3%（12例），SD 為 19.4%（7例），PD 10例（27.8%），RR為52.8%，DCR為72.2%。在完全緩解的患者中有1例入院前于外院行腫瘤細胞減滅術，術后出現(xiàn)肝、盆腔和右側腹股溝淋巴結多發(fā)轉(zhuǎn)移，紫杉醇聯(lián)合順鉑化療17個療程繼續(xù)進展，改用吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶化療4個療程達到CR，以后又行4個療程鞏固治療，目前達8年未見復發(fā)。另外一例患者行腫瘤細胞減滅術，術中見腸系膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，術后行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療5個療程，患者出現(xiàn)大量血性腹水，腹水中找到大量癌細胞，CT提示腸系膜轉(zhuǎn)移，腸系膜上靜脈癌栓形成，應用吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶化療2個療程，患者腹水完全消失，4個療程復查CT達到完全緩解，靜脈癌栓消失，以后又行4個療程化療，患者目前病情穩(wěn)定達26個月，多次復查CT未見腫瘤復發(fā)。本方案主要不良反應為骨髓抑制，其中白細胞減少較為明顯，經(jīng)皮下注射粒細胞集落刺激因子治療后均可恢復正常，未出現(xiàn)感染。其次部分患者出現(xiàn)口腔炎癥和口腔潰瘍，出現(xiàn)口腔局部疼痛，1周后恢復正常。其它非血液不良反應較輕，經(jīng)水化、止吐保肝等對癥治療后均可耐受。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶治療對紫杉醇類、順鉑耐藥的晚期卵巢癌的有較好療效，不良反應較低，可以耐受。

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