血清同型半胱氨酸與胱抑素C和老年2型糖尿病大血管病變的關(guān)系

康明亮，唐戍平

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院老年病科，合肥230001)

隨著胰島素的出現(xiàn)，糖尿病急性并發(fā)癥及死亡率日益減少，而慢性血管并發(fā)癥問題日顯突出，近年來血清同型半胱氨酸(Hcy)與胱抑素C(Cysc)在老年2型糖尿病(T2DM)合并大血管病變患者中的水平變化研究較少，Hcy是否為糖尿病大血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議［1］。本研究旨在探討老年T2DM患者血清Hcy及Cysc水平與大血管病變的關(guān)系，討論其可能的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 所研究對(duì)象來自2010年4月至2011年7月本院內(nèi)分泌科、老年科住院患者及健康體檢者，共137人，T2DM均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程1～20年。

1.2 分組標(biāo)準(zhǔn) ①健康對(duì)照組:共32例，男20例，女12例，來源于本院正常體檢者，無糖尿病及心肝腎等疾病。②糖尿病無大血管病變(NMVC組):無心腦血管及外周血管病史，頸動(dòng)脈及下肢動(dòng)脈超聲示無異常，共54例，男38例，女16例。③糖尿病大血管病變組(MVC組):共51例，男33例。女18例。有下列之一:(1)糖尿病四肢大血管病變:有相應(yīng)癥狀體征，如彩色多普勒超聲證實(shí)有下肢動(dòng)脈或頸動(dòng)脈硬化，斑塊形成等;(2)腦血管病:有偏癱或其他腦局灶癥狀，顱腦CT或MRI示缺血或出血改變;(3)心血管病:有典型心絞痛史并有ECG示缺血型ST-T改變或經(jīng)冠脈造影示冠脈狹窄或閉塞。三組研究對(duì)象性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排除標(biāo)準(zhǔn):近期服VitB6、葉酸等影響Hcy水平的藥物;有惡性腫瘤者;嚴(yán)重肝腎功能不全者;合并神經(jīng)、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重全身疾病;急慢性感染者;有糖尿病急性并發(fā)癥者;近期有創(chuàng)傷、外科手術(shù)者;年齡65歲以下。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.3.1 一般項(xiàng)目 年齡、性別、病程、身高、體質(zhì)量、血壓(SBP、DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般性指標(biāo)。

1.3.2 糖尿病相關(guān)指標(biāo) 空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹胰島素(FIns)、穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMR-IR)=FIns× FPG/22.5。

1.3.3 標(biāo)本采集 受試者隔夜空腹10 h抽取靜脈血送我院檢驗(yàn)中心，一份用于測(cè)定FPG、HbAlc等，另一份室溫下靜置30 min，3000 r/min離心10 min，留取血清后置于－80℃冰箱中備檢血清Hcy及Cysc。

1.3.4 主要測(cè)定方法 Hcy測(cè)定用高效液相色譜法，血清 Hcy≥15.0 μmol/L 為升高;Cysc采用免疫比濁法測(cè)定，正常參考濃度為0.53～0.95 mg/L;血清TC、TG、HDL、LDL和FPG等采用生化分析儀測(cè)定;金標(biāo)免疫法測(cè)定HbAlc;FIns測(cè)定用放免法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，Excel建庫(kù)，SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，數(shù)據(jù)以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多樣本均數(shù)比較采用方差分析，多因素相關(guān)性采用Logistic逐步回歸分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病各組與對(duì)照組血清Hcy，Cysc及一般指標(biāo)和生化指標(biāo)水平比較 與對(duì)照組比較，NMVC組Hcy、Cysc、TC、TG、FIns、HbAlc 水平明顯升高，HDLC明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組BMI、Age 、SBP、DBP、LDL、HDL 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

與NMVC 組比較，MVC 組Hcy、Cycs、SBP、LDL、TC、TG、HbAlc水平明顯升高，HDL-C 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，兩組 BMI、Age、FPG、FIns、HOMR-IR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 按Hcy水平分組后糖尿病患者血清Cycs，F(xiàn)PG等各項(xiàng)指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，高Hcy組 Cycs、FPG、HbAlc、SBP、TC、TG、LDL、HOMR-IR 水平明顯升高(P＜0.05)，兩組 BMI、Age、SEX、DBP 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。

2.3 回歸分析 以糖尿病大血管病變?yōu)橐蜃兞?，在T2DM患者中對(duì)多因素行Logistic逐步回歸分析示Hcy、Cysc、Course(糖尿病病程)、TG、HbAlc、HOMRIR能進(jìn)入回歸方程，其中 Hcy和 Cysc的優(yōu)勢(shì)比(OR)分別為6.404，3.943，其95%可信區(qū)間(CI)分別為(1.706，18.486)，(1.151，13.504)。

3 討論

T2DM患者常有多種動(dòng)脈危險(xiǎn)因素聚集，其發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)性是一般人群的2～4倍。近年來國(guó)內(nèi)外報(bào)道的Hcy在T2DM伴大血管病變中發(fā)揮著比較重要的作用，國(guó)內(nèi)王鳳閣等［2］研究表明，高Hcy組心腦血管發(fā)病率較正常Hcy組明顯升高。Tarkun等［3］研究指出，糖尿病無癥狀心肌缺血組相比單純糖尿病組有顯著較高的血清Hcy濃度，糖尿病患者Hcy濃度與血清肌酐，尿微量白蛋白和葉酸水平顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示血清Hcy水平在糖尿病大血管病組顯著高于無大血管病變組，通過logistic多元回歸分析顯示，高Hcy血癥是糖尿病大血管病變的危險(xiǎn)因素，與國(guó)外Araki等［4-5］研究結(jié)果一致。

表1 糖尿病各組與健康對(duì)照組血清Hcy，Cysc等指標(biāo)水平比較(±s)。

表1 糖尿病各組與健康對(duì)照組血清Hcy，Cysc等指標(biāo)水平比較(±s)。

注:DMN 組與對(duì)照組比較，aP＜0.05;DMMV 組與 DMN 組比較，bP＜0.01，cP＜0.05

組別 例數(shù) 年齡(歲) Hcy(μmol/L) Cysc(mg/L) SBP(mmHg) DBP(mmHg) BMI(kg/m2)對(duì)照組 32 75.20 ±10.11 11.52.±2.79 0.62 ±0.18 118.9 ±10.90 74.32 ±8.32 24.32 ±1.56 NMVC 組 54 74.52 ±11.95 13.70 ±2.84a 0.70 ±0.07a 124.4 ±7.26 74.38 ±6.38 26.34 ±2.21 MVC 組 51 76.14 ±8.42 15.57 ±2.02b 0.74 ±0.10c 127.6 ±14.43 75.67 ±9.86 26.29 ±2.36

表2 不同Hcy水平糖尿病患者各生化指標(biāo)水平比較(±s)

表2 不同Hcy水平糖尿病患者各生化指標(biāo)水平比較(±s)

注:相關(guān)分析顯示，糖尿病患者Hcy與Cysc呈正相關(guān)(r=0.597，P＜0.05)。

Hcy(μmol/L) 例數(shù) Cysc(mg/L) FPG(mmol/L) HbAlc(%) SBP(mmHg) DBP(mmHg)≤15 69 0.64 ±0.19 6.81 ±1.56 8.25 ±1.37 117.2 ±10.30 74.38 ±6.38＞15 36 0.74 ±0.14 7.84 ±1.05 9.12 ±1.95 132.0 ±14.69 75.67 ±9.86 t值0.007 0.001 0.007 0.000 0.063 Hcy(μmol/L)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)TG(mmol/L)FIns(mU/L) HOMR-IR LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)2.86 3.44 3.64 5.16 2.15 P值≤15 25.28 ±2.32 5.04 ±0.32 2.29 ±1.67 12.1 ±1.143.68 ±0.42 3.24 ±0.27 1.25 ±0.28＞15 26.37 ±1.98 8.26 ±0.67 2.41 ±1.28 13.8 ±0.86 3.97 ±0.56 3.65 ±0.72 1.14 ±0.32 t值0.09 0.008 0.042 0.048 0.038 0.007 0.043 4.26 2.05 3.75 2.13 1.78 1.86 3.65 P值

Cysc又稱半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一種低分子量蛋白質(zhì)，可以替代肌酐水平反映腎小球率過濾［6］，其在糖尿病大血管病變中的研究尚較少。一般認(rèn)為Cysc可以調(diào)節(jié)半胱氨酸酶活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和降解，影響中性粒細(xì)胞遷移而參與炎癥過程。Bengtsson等［7］報(bào)道指出，Cysc和組織蛋白酶通過降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白和載脂蛋白B100，LDL，在幾乎所有動(dòng)脈粥樣硬化形成中扮演重要角色。Michael等［8］前瞻性報(bào)告研究發(fā)現(xiàn)Cysc水平越高，各種原因的死亡危險(xiǎn)度越高，并呈現(xiàn)劑量一反應(yīng)特征，認(rèn)為反映腎臟功能的血清Cysc是優(yōu)于肌酐預(yù)測(cè)死亡危險(xiǎn)及心血管事件的指標(biāo)。Tobin等［9］研究顯示，高Hcy血癥者往往有較高的血漿濃度Cysc，服用VitB者與服用安慰劑比較，B族維生素可以調(diào)節(jié)這些人Cysc水平。本研究結(jié)果同時(shí)顯示糖尿病合并大血管病變組Cysc水平較單純糖尿病組水平明顯偏高，血清 Cysc水平與 Hcy、FPG、TC、TG、HOMR-IR等呈正相關(guān)，提示Cysc水平在糖尿病大血管病變中亦可能扮演重要角色。

本研究結(jié)果顯示糖尿病患者血清Hcy及Cysc水平升高與糖尿病大血管并發(fā)癥有關(guān)，測(cè)定老年T2DM患者血清Hcy及Cysc水平有助于預(yù)測(cè)糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生。鑒于本研究樣本例數(shù)限制，抽樣誤差不可避免，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步的大規(guī)模的基礎(chǔ)試驗(yàn)及詢證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。

［1］ Haier G R，Olijhoek JK，Verhaar MC，et al.Levels of homocysteine are increased in metabolic syndrome patients.but are not associated with an increased cardiovascular risk in contrast to patients without the metabolic syndrome［J］.Heart，2007，93(2):216-220.

［2］ 王鳳閣，薛曉蓉.2型糖尿病慢性并發(fā)癥與血清同型半胱氨酸水平的關(guān)系［J］.中國(guó)臨床保健雜志，2009，12(3):240-242.

［3］ Tarkun I.Homocysteine concentrations in type 2 diabetic patients with silent myocardial ischemia:a predictive marker［J］.J Diabetes Complications，2004，18(3):165-168.

［4］ Araki A.Homocysteine and diabetic macroangiopathy［J］.Nippon Rinsho，2006，64(11):2153-2158.

［5］ Tan H，Jiang X，Yang F，et al.Hyperhom ocyste inemia inhibits post injury reendotheli a lization in mice［J］.Cardiovasc Res，2006，69(1):253-262.

［6］ Séronie-Vivien S，Delanaye P，Pieroni L，et al.Cystatin C:current step and future prospects［J］.Ann Biol Clin，2008，66(3):301-323.

［7］ Bengtsson E，Nilsson J，Jovinge S.Cystatin C and cathepsins in cardiovascular disease［J］.Front Biosci，2008，13:5780-5786.

［8］ Shlipak MG，Sarnak MJ，Katz R，et al.Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons［J］.N Engl J Med，2005，352(20):2049-2060.

［9］ Tobin KA，Holven KB，Retterst?l K，et al.Cystatin C levels in plasma and peripheral blood mononuclear cells among hyperhomocysteinaemic subjects:effect of treatment with B-vitamins［J］.Br J Nutr，2009，102(12):1783-1789.