核苷（酸）類似物單藥和聯(lián)合治療慢性乙型肝炎療效分析*

楊 張振華 李 旭

據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過慢性乙型肝炎病毒（HBV），3.5億人為HBV感染者，其中大約15%～40%的乙型肝炎攜帶者有發(fā)展為肝硬化、肝功能失代償以及肝細胞癌的可能[1～3]。研究表明，高病毒載量是導致慢乙肝患者發(fā)展為肝硬化、肝細胞性肝癌的一個重要因素[4]。因此，積極抗病毒治療是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療?？共《局委煹乃幬镏饕獮楦蓴_素類及核苷（酸）類似物（NUCs），后者因抗病毒作用強，患者依從性好，適用人群廣而得到廣泛應用。目前已應用于臨床抗HBV的NUCs有5種，即拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋酯（TDF）。近10年來，國內(nèi)外開展很多關(guān)于NUCs的研究，已有報道，NUCs序貫治療會增加多重耐藥，故應避免NUCs序貫治療[5]。但具體關(guān)于單藥治療或是聯(lián)合治療問題尚未有明確規(guī)定，現(xiàn)結(jié)合文獻，對上述問題作一總結(jié)，為臨床實踐提供參考。

一、初次治療方案

（一）初次單藥治療

國內(nèi)外隨機雙盲臨床試驗結(jié)果表明，慢性乙型肝炎患者口服 LAM[6，7]、ADV[8]、ETV[9]、LdT[10]單藥治療均可明顯抑制慢性乙型肝炎患者的HBV DNA復制、促進ALT復常、改善肝組織炎性壞死和纖維化。各種藥物之間存在優(yōu)劣，LAM抗HBV能力強，價格低廉，但目前LAM隨著療程的延長會出現(xiàn)較高耐藥率。ADV的耐藥率低，而其抗病毒作用也略弱。ETV有著強效、低耐藥的抗病毒活性，但其帶來的副作用、安全性以及費用較為昂貴需要關(guān)注。

（二）初次聯(lián)合治療

兩種或兩種以上的NUCs初始治療慢性乙型肝炎患者能增加或協(xié)同增效抗病毒作用，通過藥物聯(lián)合產(chǎn)生高的基因屏障以減少或延緩耐藥的發(fā)生，然而聯(lián)合治療亦有負面影響，增加治療費用，增加藥物毒性，以及未知的藥物相互利用。

1.無交叉耐藥的核苷（酸）類似物聯(lián)合治療

Sung[11]等開展ADV和LAM聯(lián)合治療與LAM單藥治療比較研究，發(fā)現(xiàn)48周內(nèi)兩組HBV DNA下降程度以及e抗原的消失率和轉(zhuǎn)換率相似，104周時聯(lián)合治療組的HBV DNA下降程度明顯高于單藥治療組，HBV DNA小于200拷貝/ml的患者分別為 26% 和14%，128周時HBV DNA下降程度以及e抗原的消失率和轉(zhuǎn)換率兩組再次無明顯差別。有研究[12]調(diào)查48周ETV與LAM聯(lián)合ADV治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎療效比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的病毒應答率（HBV DNA降低水平分別為5.36±1.70和5.16±1.69個log值）和生物學結(jié)果無明顯差別，在48周的治療期間內(nèi)，均未發(fā)現(xiàn)病毒突破和嚴重的副反應。關(guān)于耐藥，有研究[11]發(fā)現(xiàn)LAM和ADV初始聯(lián)合治療與LAM單藥治療104周LAM耐藥率分別為15%和43%，另一項研究發(fā)現(xiàn)[13]LAM和ADV初始聯(lián)合治療與ADV單藥治療耐藥率比較，前者可以顯著降低ADV耐藥的發(fā)生率?？梢?，NUCs聯(lián)合治療可降低遠期耐藥變異發(fā)生率，特別是LAM和ADV聯(lián)用大幅度降低ADV的耐藥率，但仍無法明顯提高HBV DNA陰轉(zhuǎn)率或e抗原的消失率和轉(zhuǎn)換率。目前對于肝硬化患者[14，15]（需要快速抑制病毒復制，防止發(fā)生耐藥，減少病情惡化風險，使患者病情趨于穩(wěn)定，延長等待肝移植的時間或避免肝移植）以及高病毒載量的患者傾向于初始聯(lián)合抗病毒治療。

2.有交叉耐藥的核苷（酸）類似物聯(lián)合治療

一項隨機雙盲實驗表明LAM和LdT初始聯(lián)合治療抗病毒的療效沒有累加或協(xié)同作用，且LAM和LdT聯(lián)合治療耐藥發(fā)生率反而高于單獨使用LdT治療[16]?？梢姡唤ㄗh存在交叉耐藥的核苷（酸）類似物聯(lián)合治療，其不僅不能提高HBV DNA抑制水平、降低e抗原轉(zhuǎn)換或消失，而且會增加耐藥率。組合方案的結(jié)果要遜于單藥治療的所有的臨床療效點，包括ALT復常率，e抗原消失或轉(zhuǎn)換率以及病毒突破，臨床藥理學研究發(fā)現(xiàn)LdT和LAM之間沒有藥代動力學的相互作用，因此可考慮有交叉耐藥位點的這兩種藥物在感染細胞之間是否存在競爭或干擾的可能性，是否與HBV聚合酶分子之間有相互作用等。

二、單藥治療后再次治療方案

單藥治療和聯(lián)合治療兩種給藥方式對于藥物的療效尚未有明確的選擇性，一般患者考慮到經(jīng)濟等各種因素會首選單藥治療，而單藥治療的失敗通常由于抗病毒藥物的耐藥和病人無法耐受以及應答不佳。有臨床研究表明，臨床的藥物無法耐受比耐藥更易導致單藥治療的失敗，特別是目前新的抗病毒藥物，例如ETV和TDF[17]。

（一）無法耐受的患者

四種NUCs藥物有毒副作用，LAM、LdT可以引起以外周神經(jīng)病變?yōu)槭滓Y狀的線粒體毒副作用，ADV治療一部分患者導致腎毒性，ETV可能伴隨的遺傳毒性和致癌性等，因無法耐受藥物毒副作用導致停藥的患者，可考慮選擇其他藥物序貫治療。

（二）應答不佳的患者

抗病毒治療第24周應答被劃分為完全、部分、不充分病毒學應答。病毒學不充分應答定義為24周 HBV DNA≥2000 IU/ml（4 log10拷貝/ml）。在這個狀態(tài)中提示可能存在疾病的進展，若不予理處理，狀態(tài)持續(xù)會使病毒耐藥和突破幾率增加。具體的后續(xù)治療為換用具有更強抗病毒的藥物或加用第二種藥物（優(yōu)先選擇無交叉耐藥的藥物）。

（三）耐藥的患者

NUCs存在交叉耐藥現(xiàn)象，對某一藥物耐藥也可能降低對其它抗病毒藥物的敏感性，出現(xiàn)耐藥時應避免選擇有交叉耐藥性的藥物治療。目前LAM隨著療程的延長而出現(xiàn)的高耐藥率，解決方法主要分為改藥和加藥。

1.LAM耐藥后改藥治療

一種換用ADV治療，ADV和LAM具有不同的耐藥位點，Dai等[18]的研究結(jié)果顯示，出現(xiàn)YMDD變異的患者，單用ADV治療52周后，患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率為23.5% ，乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清學轉(zhuǎn)化率為11.8%，HBV DNA＜2×102copies/mL的比例為48.3%，其中有20.7%的患者血清中檢測不到Y(jié)MDD變異株，效果非常顯著。然而亦有研究發(fā)現(xiàn)[19]，LAM耐藥后換用ADV序貫治療，隨著LAM耐藥株消失，由于ADV抗病毒能力較弱，ADV療程中病毒學突破早期野毒株占一定比率，但隨ADV治療時間的延長，野毒株消失，全為ADV耐藥株。另一種換用無交叉耐藥的ETV，但在細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，LAM耐藥的病毒株對ETV的顯型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來就存在對LAM耐藥的氨基酸置換（rtL180M和 /或 rtLM204V/I）,再加上 rtT184，rtS202或rtM250位點的置換變異，都會造成對ETV的顯型敏感受性降低更多（＞70倍），故不推薦ETV治療對LAM或LdT耐藥病人[20]。

2.LAM耐藥后加藥治療

對于LAM耐藥者來說，LAM聯(lián)合ADV療效優(yōu)于單用ADV。兩個隨機對照短期治療聯(lián)用和單用在應答率及病毒學突破方面無差別，但是長期治療中聯(lián)合ADV要比單用ADV降低ADV的耐藥率[21,22]。最大的一項隊列研究包括585例LAM耐藥CHB患者（264例經(jīng)LAM加ADV聯(lián)合治療，273例換用ADV單藥治療）平均治療33個月，3年ADV累計耐藥發(fā)生率在ADV單藥治療組為16%，而聯(lián)合治療組為0%（P＜0.001）。另一項隊列研究[23]證實LAM和ADV聯(lián)合治療療效優(yōu)于繼續(xù)使用LAM,但是聯(lián)合治療仍然有較高的LAM耐藥突變檢測率以及病毒學應答受損。因LdT與LAM有相同的耐藥位點，易出現(xiàn)交叉耐藥，雖然該位點未在LdT治療中發(fā)現(xiàn)過，但是細胞培養(yǎng)中證實替比夫定對于該位點變異的HBV無抗病毒活性，故LdT不單獨用于對LAM耐藥HBV的治療。目前有一項150名e抗原陽性的LAM耐藥患者長期研究，證明應用LDT聯(lián)合ADV的療效優(yōu)于單獨應用ADV[24]。故聯(lián)合治療是耐藥變異后唯一有效治療策略，可以明顯減少由耐藥導致的病毒學突破，但不能完全避免。雖然相關(guān)數(shù)據(jù)較少，但是病毒學突破似乎與HBV DNA基線值較高、療程中持續(xù)可檢測到HBV DNA[25]及耐藥突變株事先存在密切相關(guān)[26]。對于LAM耐藥患者使用ADV仍療效不佳者，考慮到換用或加用ETV，先利用高耐藥屏障藥物降下病毒量，但ETV后續(xù)治療的療效會隨著不斷出現(xiàn)ETV耐藥而有所降低[27]。

其他NUCs藥物耐藥，如ADV耐藥問題，特別是短期療效不佳的患者未來耐藥發(fā)生率高[28，29]，其后續(xù)治療也可加用LAM、LDT、ETV聯(lián)合治療，對于未應用過其他核苷類藥物的患者，可以換用ETV。

以上，對于單藥治療耐藥或者療效不佳的患者，聯(lián)合治療是目前推薦使用策略，有對109名初始治療失敗的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠快速達到完全病毒學應答，且該應答在不同的失敗原因和不同藥物的聯(lián)合治療之間無明顯差異[30]。

三、小結(jié)

關(guān)于初治患者是單藥治療還是聯(lián)合治療仍然是爭論的焦點，目前主要的原因是關(guān)于聯(lián)合治療的循證醫(yī)學的證據(jù)太少，有限的數(shù)據(jù)雖然已經(jīng)證明聯(lián)合治療可以大大地降低耐藥的發(fā)生，但卻沒有明顯的提高療效。在臨床應用上應視具體的情況而定，充分考慮到患者的個人情況，包括身體的耐受力和經(jīng)濟的承受力、治療前乙肝病毒的復制情況和肝功能損傷的嚴重程度，合理選擇治療時機和治療方案以及在抗病毒無效或耐藥時及時調(diào)整治療方案，具有重大的意義。研究領(lǐng)域仍需要擴大樣本量進行藥物的對比研究，進一步評價各種聯(lián)合方案在長期治療過程中的安全性、耐藥性以及患者的依從性等。

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