非酒精性脂肪性肝病治療進(jìn)展

許 威 綜述 夏時(shí)海 審校

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，在我國(guó)已成為僅次于慢性乙型肝炎的第二大肝病，患病率達(dá)到15%左右[1]，它包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[2]。它的發(fā)生與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）密切相關(guān)[3]，NAFLD患者的心腦血管發(fā)病率顯著高于普通人群，總病死率也顯著高于普通人群，其中前三位的主要死因?yàn)閻盒阅[瘤、動(dòng)脈硬化性心血管疾病和肝硬化[4]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展和生活水平的提高，肥胖癥和MS的增多，NAFLD患病率亦逐漸上升[5]，同時(shí)社會(huì)的老齡化會(huì)使NAFLD長(zhǎng)期慢性發(fā)展導(dǎo)致的心腦血管疾病和終末期肝病進(jìn)一步出現(xiàn)，因此有效治療NAFLD意義重大。

一、生活方式調(diào)節(jié)

如同糖尿病等其它代謝性疾病一樣，生活方式的調(diào)節(jié)是NAFLD治療的基石，其包括控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)和相關(guān)的健康行為方式。其作用機(jī)制是通過(guò)減少脂肪含量、改善IR等途徑治療脂肪肝。但相關(guān)研究較少，并且缺乏可操作性，臨床醫(yī)師指導(dǎo)患者如何調(diào)節(jié)生活方式時(shí)通常只是籠統(tǒng)的告知要控制飲食、體重并增加運(yùn)動(dòng)，但是具體的方式和目標(biāo)均不明確，例如控制飲食要控制到什么標(biāo)準(zhǔn)、運(yùn)動(dòng)量（包括劇烈程度、時(shí)間）要增加到何種標(biāo)準(zhǔn)、哪種運(yùn)動(dòng)方式最有效、針對(duì)不同個(gè)體患者的標(biāo)準(zhǔn)和方式有何不同等，近年來(lái)的一些研究就針對(duì)這方面進(jìn)行了探索。

Oza N等[6]通過(guò)多學(xué)科醫(yī)務(wù)人員對(duì)67位NAFLD患者進(jìn)行個(gè)體化的生活方式調(diào)節(jié)指導(dǎo)，最終22位患者完成了6個(gè)月的指導(dǎo)療程，其中有19位患者實(shí)現(xiàn)了體重、BMI、腰圍、收縮壓、肝功能和內(nèi)臟脂肪沉積指標(biāo)的顯著改善。這項(xiàng)研究不僅再次證實(shí)了生活方式調(diào)節(jié)治療NAFLD的有效性，而且為生活方式調(diào)節(jié)的具體實(shí)施途徑做了有益探索，即可以動(dòng)員多學(xué)科的醫(yī)務(wù)人員而并非僅僅依靠肝病專(zhuān)科醫(yī)師來(lái)指導(dǎo)生活方式調(diào)節(jié)。St George A等[7]將141位NAFLD患者分為接受中低強(qiáng)度生活方式干預(yù)的試驗(yàn)組和無(wú)干預(yù)措施的對(duì)照組，3個(gè)月之后評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)量達(dá)到150min/周以上和達(dá)到體能增強(qiáng)效果的患者與那些不積極的患者相比，肝功能酶學(xué)和其它代謝指標(biāo)的改善是最明顯的，這些指標(biāo)的改善與體重減輕無(wú)關(guān)。Nar A等[8]對(duì)34位同時(shí)患有NAFLD和2型糖尿?。?-DM）的肥胖患者進(jìn)行生活方式干預(yù)（部分患者同時(shí)加用二甲雙胍），6個(gè)月后的評(píng)價(jià)結(jié)果顯示患者的BMI、腰臀比、糖代謝血液學(xué)指標(biāo)、ALT均明顯降低，超聲顯像中的肝回聲也顯著降低。

Vilar Gomez E等[9]對(duì)60例NAFLD患者進(jìn)行為期6個(gè)月的低熱量飲食和每天有氧運(yùn)動(dòng)的生活方式調(diào)節(jié)試驗(yàn)，結(jié)果肝組織學(xué)的比較提示脂肪變性、炎癥壞死和纖維化均有明顯改善。Promrat K等[10]將31位超重或肥胖的NASH患者按2:1分為兩組，分別接受加強(qiáng)的生活方式干預(yù)（包括飲食、運(yùn)動(dòng)和生活行為調(diào)節(jié)）和一般性的健康教育，在經(jīng)過(guò)48周的干預(yù)后，前者的體重下降更多，NASH組織學(xué)評(píng)分（NASH histological activity score，NAS）的改善更好。體重下降的百分比例與NAS的改善顯著相關(guān)，達(dá)到7%的減肥目標(biāo)的患者與沒(méi)有達(dá)標(biāo)的患者相比，肝組織學(xué)顯著好轉(zhuǎn)，提示體重的下降可改善該組NASH患者的肝臟組織學(xué)。這兩項(xiàng)研究均以肝臟組織學(xué)作為觀察指標(biāo)，結(jié)果直接地證實(shí)了治療的有效性。

Chang Y等[11]的一項(xiàng)前瞻性觀察發(fā)現(xiàn)，4246位無(wú)糖尿病和無(wú)B超檢測(cè)到脂肪肝（ultrasonographically detected fatty liver，USFL）的男性工人隨訪(fǎng)5年后有622人在B超下檢測(cè)到脂肪肝的存在，經(jīng)Cox分析調(diào)整其它因素后發(fā)現(xiàn)USFL的風(fēng)險(xiǎn)隨體重增加百分位區(qū)間上升而增加，即便是體重在正常范圍內(nèi)的工人也是如此，提示體重增加本身即增加USFL的風(fēng)險(xiǎn)。

這些研究從不同的角度證實(shí)了生活方式調(diào)節(jié)治療NAFLD的作用，強(qiáng)化了它的基礎(chǔ)治療地位，其中大部分NAFLD的改善均伴隨著體重的下降（St George A等研究[7]除外），提示了減肥的重要作用。但這些研究中，對(duì)各自生活方式的調(diào)節(jié)方法描述比較簡(jiǎn)略，且標(biāo)準(zhǔn)和目標(biāo)細(xì)節(jié)均不完全一致，例如飲食總熱量的控制標(biāo)準(zhǔn)、脂肪和碳水化合物等營(yíng)養(yǎng)素的比例、不同脂肪成分的比例、不同運(yùn)動(dòng)方式的選擇和運(yùn)動(dòng)量的把握等，這些對(duì)NAFLD的具體影響都不明確，給臨床實(shí)踐提供的可操作性差，國(guó)內(nèi)的NAFLD最新指南（2010版）在這方面也沒(méi)有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，因此下步研究宜著重于生活方式調(diào)節(jié)的具體方法和細(xì)節(jié)。

二、藥物治療

（一）抗氧化劑 導(dǎo)致NAFLD發(fā)生的第二次打擊主要是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，抗氧化劑可改善氧失衡狀態(tài)，保護(hù)肝細(xì)胞不受活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的損害。經(jīng)典的抗氧化劑維生素E治療NASH的早期研究結(jié)果對(duì)它的作用有爭(zhēng)議，近期美國(guó)的PIVENS臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[12]肯定了它的作用，該研究將247位無(wú)糖尿病的NASH成人患者隨機(jī)分為3組，分別接受吡格列酮（30mg/d），維生素E（800 IU/d）和安慰劑的藥物治療96周，結(jié)果顯示相比安慰劑組，維生素E組的NASH改善率較高，而吡格列酮組與安慰劑組的NASH改善率無(wú)顯著差異。在次要研究終點(diǎn)方面，兩藥物組均能降低血清ALT、AST水平，并減輕單純性脂肪變性和小葉炎癥，但均不能改變纖維化評(píng)分。因此研究得出結(jié)論：維生素E在治療成人非糖尿病NASH方面的療效優(yōu)于安慰劑；吡格列酮沒(méi)有達(dá)到主要獲益終點(diǎn)，但能實(shí)現(xiàn)部分次要終點(diǎn)。本研究是多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，病例樣本較多，可信度較高，證實(shí)了維生素E的治療效果。

用于治療NAFLD的抗氧化劑還包括甜菜堿，早期Abdelmalek MF等研究[13]提示它對(duì)NASH有良好的治療作用，能改善肝臟脂肪變性、壞死炎癥和纖維化水平，但該研究團(tuán)隊(duì)近期的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[14]不支持早期的研究結(jié)論，將55例NASH患者分為兩組分別口服甜菜堿（20g/d）和安慰劑，35例患者完成12個(gè)月的療程，治療前后肝臟組織學(xué)對(duì)比顯示甜菜堿患者僅脂肪變性分級(jí)下降，NAS評(píng)分和纖維化分級(jí)無(wú)改善，血糖、胰島素、促炎因子和低抗氧化狀態(tài)均無(wú)明顯改善，這項(xiàng)初步研究提示甜菜堿治療NASH療效有限。

（二）降脂藥物 高脂血癥是MS的重要組分之一，與NAFLD關(guān)系密切，因此很多研究嘗試用降脂藥物治療NAFLD，早期研究[15]也提示該類(lèi)藥物有一定效果。Nelson A等[16]的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)16例NASH患者用辛伐他汀治療12個(gè)月后僅低密度脂蛋白顯著下降，轉(zhuǎn)氨酶水平、肝臟脂肪變性、炎癥壞死程度和纖維化分期在組間和組內(nèi)均無(wú)差異，提示辛伐他汀的單一治療似乎無(wú)效果。前后研究的矛盾可能與樣本量過(guò)小、受試對(duì)象基線(xiàn)條件不完全一致有關(guān)，需更大樣本的RCT來(lái)驗(yàn)證。Abel T等[17]用依澤替米貝/辛伐他?。?0mg/20mg）聯(lián)合治療19例NAFLD合并2-DM患者6個(gè)月，甘油三酯、ALT、AST、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇顯著升高，提示該藥物治療該類(lèi)患者安全有效，但該研究無(wú)肝臟組織學(xué)比較，其有效性不能完全確定。

（三）降糖藥物 IR是NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，能夠改善IR的降糖藥物也被用于NAFLD伴或不伴糖尿病患者的治療試驗(yàn)。其中噻唑烷二酮類(lèi)藥物最受關(guān)注，它主要激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ，明顯減低IR。早期Belfort R等[18]研究提示了該類(lèi)藥物的治療作用，近期Gastaldelli A等[19]將47例合并糖尿病或糖耐量受損的NASH患者隨機(jī)分兩組分別接受吡格列酮和安慰劑治療6個(gè)月（均以飲食控制為基礎(chǔ)），發(fā)現(xiàn)吡格列酮能顯著改善葡萄糖耐量和清除、肝組織的脂肪變性和炎癥壞死，空腹和餐后的游離脂肪酸（FFA）水平降至正常對(duì)照水平，脂肪組織胰島素抵抗指數(shù)的下降比例與肝脂肪含量、肝炎癥壞死的下降比例相關(guān)，提示吡格列酮導(dǎo)致的組織學(xué)改善與它對(duì)脂肪組織IR的改善密切相關(guān)。

但最新報(bào)道的兩項(xiàng)重要研究結(jié)果卻令人失望，法國(guó)Ratziu V等的FLIRT 2延長(zhǎng)試驗(yàn)[20]，即參加第1年羅格列酮和安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)的40名NASH患者繼續(xù)口服羅格列酮（8mg/d）2年，發(fā)現(xiàn)胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR指數(shù)、ALT水平進(jìn)一步下降，但肝組織學(xué)無(wú)進(jìn)一步改善，提示延長(zhǎng)使用羅格列酮治療不能進(jìn)一步改善病情。美國(guó)PIVENS臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[12]顯示吡格列酮組與安慰劑組的NASH改善率無(wú)顯著差異，僅能達(dá)到降低ALT、AST和減輕肝脂肪變性等部分次要終點(diǎn)。這些新的研究似乎又出現(xiàn)不一致的結(jié)果，PIVENS臨床試驗(yàn)研究因其研究質(zhì)量較高，結(jié)果應(yīng)該更加可信。但現(xiàn)有的研究均以肝臟結(jié)局作為研究終點(diǎn)，但實(shí)際上影響NAFLD患者預(yù)后的首先是代謝性心腦血管疾病，其次才是NAFLD導(dǎo)致的終末期肝病，吡格列酮對(duì)NASH肝組織學(xué)無(wú)改善的結(jié)果，并不能否定它在改善血糖控制和相關(guān)的心腦血管疾病結(jié)局的潛在作用，因此設(shè)計(jì)更為合理的治療終點(diǎn)值得嘗試。

二甲雙胍能夠抑制肝臟葡萄糖輸出，改善外周組織的胰島素敏感性，早期研究[21]也證實(shí)了它的作用。Nar A等[8]對(duì)34位同時(shí)患有NAFLD和2-DM的肥胖患者進(jìn)行生活方式干預(yù)（部分患者同時(shí)加用二甲雙胍），6個(gè)月后兩組之間比較無(wú)區(qū)別，提示加用二甲雙胍無(wú)效果。Omer Z等[22]的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了合并轉(zhuǎn)氨酶升高和糖代謝受損的NAFLD患者口服二甲雙胍和羅格列酮的治療效果，結(jié)果提示羅格列酮在改善肝功能酶學(xué)、糖代謝和肝臟組織學(xué)方面比二甲雙胍更有效。因此二甲雙胍的效果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

（四）其它

近年還有一些藥物或食物成分在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出治療NAFLD的效果，包括國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的蘑菇提取物[23]、洛沙坦[24]、石榴花提取物、亞麻仁油、脫氫表雄酮[25]等和國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的多種中藥提取物，但與臨床應(yīng)用距離尚遠(yuǎn)，有待深入研究。

三、小結(jié)與展望

近年來(lái)，NAFLD治療研究受到越來(lái)越多的重視，但至今仍未發(fā)現(xiàn)特效藥物，目前的治療主要以生活方式調(diào)節(jié)為基礎(chǔ)，控制好體重和各種危險(xiǎn)因素。前文總結(jié)的各類(lèi)藥物效果在不同的研究中幾乎都出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果，這與NAFLD疾病的異質(zhì)性、研究樣本數(shù)量偏少、肝組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、肝臟組織學(xué)替代指標(biāo)不可靠等因素有關(guān)，下步研究應(yīng)盡量避免這些不利因素。

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