非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南簡介

張舒宜 丁曉東 范建高

非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）現已成為肝臟移植愈來愈重要的基礎肝病。鑒于晚期NASH患者常并存多種影響肝移植轉歸的臨床問題，而至今尚無針對NASH患者進行肝移植的評估和治療指南。為此英國移植學會（British Transplant Society，BTS）邀請相關專家制定指南以指導肝移植前后NASH患者的處理。指南由伯明翰大學肝病專家Newsome和BTS標準委員會主席Andrews執(zhí)筆，Henriksen，Day和Thorburn等來自肝臟、心血管、重癥監(jiān)護、移植外科、內分泌、兒科等多學科專家參與。電子數據庫文獻檢索至2010年11月，并參考包含來自英國肝臟基金會和患者的相關資料。初稿于2011年3月在BTS網站公示并咨詢BTS理事會成員意見，2011年4月定稿。2012年1月10日《消化道》（Gut）在線發(fā)表的《NASH患者肝移植指南》獲得了英國胃腸病學會、英國肝臟研究學會和英國國民健康服務血液和移植中心的批準，并計劃2015年對該指南進行修訂。

該指南代表了英國肝臟病學、器官移植學及相關專業(yè)專家的共識和編寫時所能獲得證據的概況。然而，許多推薦意見的證據薄弱（C類）。文章提供的信息是現有證據和最佳處理方式的總結，作者和BTS對任何錯誤和疏漏均不負責。指南的本意并非為了制定規(guī)則或定義標準的治療方法，負責治療的醫(yī)生應按藥物生產商提供的相關信息核對藥物劑量。

該指南中的每項推薦意見都評估了證據的質量和推薦強度。證據的質量：A級，數據來自多個隨機對照臨床試驗或薈萃分析；B級，數據來自單個隨機試驗或非隨機研究；C級，專家意見、病例報道或標準化的治療。推薦強度：Ⅰ類，有證據表明或廣泛認可某項評估/操作或治療是有利和有效的。Ⅱ類，對一項評估、操作或治療有反對的證據或不同意見；Ⅱa，證據/觀點支持有效性；Ⅱb，證據/觀點不能很好地支持有效性。Ⅲ類，有證據表明或廣泛認可某項評估/操作或治療是無效的，在某些病例中有害。當前有關NASH患者肝移植評估的數據幾乎缺乏。因此，大部分推薦都是II類或III類和C級證據。

NASH相關肝硬化的肝移植適應證：1.NASH的診斷標準包括臨床和肝活檢組織學改變支持NASH，以及組織學診斷隱源性肝硬化但臨床表現（肝移植前存在3項及3項以上代謝綜合征組分）符合NASH（C級，Ⅰ類）。2.NASH相關肝硬化患者無論是肝病處于終末期還是出現肝細胞癌，其在移植名單上的排序應符合國家標準規(guī)范（C級，Ⅰ類）。

NASH患者接受肝移植的手術危險評估：3.NASH肝硬化本身不是肝移植圍手術期預后不良的危險因素，但需警惕其心血管危險，因為NASH患者并存多種心血管危險因素，且可能需進一步的無創(chuàng)性檢查（C級，Ⅰ類）。4.所有NASH患者都應進行術前危險度分層，以除外有癥狀的冠狀動脈疾病，并判斷有無器質性心臟病、左心功能不全和肺動脈高壓（C級，Ⅰ類）。5.對于不能完成四項工作活動的代謝當量（metabolic equivalence of tasks，METs）或至少有一個中度危險因素的患者，需做進一步的心臟檢查（C級，Ⅰ類）。6.移植中心需引進對評估肝病患者有經驗和興趣的心臟科醫(yī)生（C級，Ⅰ類）。7.應盡早與心臟科醫(yī)生討論這些中度危險組人群：可能存在心源性胸痛的患者；確診冠心病并在接受治療或曾做過冠狀動脈重建術的患者（C級，Ⅰ類）。8.目前沒有充分證據推薦對正準備進行肝移植評估的NASH患者做心臟負荷試驗，負荷試驗的選擇一定程度上取決于當地專家的經驗（C級，Ⅰ類）。9.無頑固性腹水的患者在肝移植前應考慮使用比索洛爾等選擇性β受體阻滯劑，應用時需逐步加量且不要在圍手術期突然開始使用。對于已使用普萘洛爾或卡維地洛預防靜脈曲張破裂出血的患者應繼續(xù)服用這些非選擇性藥物（B級，Ⅱa類）。10.對于沒有服用他汀的患者應考慮用普伐他汀，而已使用者則應繼續(xù)使用普伐他汀。普伐他汀最好在手術前一周開始使用。肝移植患者應避免應用辛伐他汀和阿托伐他汀，因其與鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）存在相互作用（B級，Ⅰ類）。

肝移植期間營養(yǎng)狀態(tài)的評估和管理：11.雖然體質量指數（body mass index，BMI）＞40kg/m2有可能增加術后及長期死亡率，但并無證據支持肝移植患者存在BMI上限。需考慮腹水和周圍性水腫對BMI的影響（C級，Ⅱa類）。12.終末期失代嘗性肝病患者不推薦減輕體重，因可能導致營養(yǎng)不良（C級，Ⅲ類）。13.代償期肝硬化和肝細胞癌患者在等待肝移植期間可嘗試減輕體重（C級，Ⅱ類）。14.包括BMI增加在內的所有可能接受肝移植的NASH患者，都應請營養(yǎng)專家評估。如果存在營養(yǎng)不良則應及時糾正（C級，Ⅰ類）。15.準備行肝移植患者的飲食評估應包括握力、人體學指標和/或主觀整體評價，以客觀判斷患者的營養(yǎng)狀態(tài)并決定是否需要額外補充（B級，Ⅰ類）。16.如果患者仍在肝移植候選名單上，則應每年評估膳食營養(yǎng)狀況（B級，Ⅰ類）。

NASH患者肝移植的外科意見：17.對于嚴重的或頑固性的肥胖患者以及肝移植后NASH復發(fā)的患者，在肝移植手術時需考慮減肥手術（C級，Ⅱa類）。18.建議給嚴重的病理性肥胖或減肥治療失敗的受者以及合并肝纖維化的進展性NASH供體進行減肥手術（C級，Ⅱa類）。

圍手術期的監(jiān)測：19.當手術危險有可能增加時，尚無對照臨床試驗顯示術中監(jiān)測心排出量有益，因此無相關推薦意見（B級，Ⅱ類）。20.不管是何種病因的患者，移植術后早期血糖控制目標都是6～10mmol/L（A級，Ⅱ類）。21.如果在移植術前就開始了他汀治療，則應在術后階段繼續(xù)使用他汀類藥物（B級，Ⅱ類）。

免疫抑制：22.NASH患者移植后在用CNI和抗代謝藥物抑制免疫時，應考慮給予無類固醇治療的方案或早期撤出類固醇（3個月內）的治療方案。無類固醇方案的誘導治療可考慮用抗胸腺細胞球蛋白或白介素2受體拮抗劑（B級，Ⅱa類）。23.他克莫司濃度應維持在5～8ng/ml，以減少對腎功能和血脂的影響?？勾x藥物首選麥考酚酯，以減少他克莫司的劑量（B級，Ⅱa類）。24.密切隨訪以早期發(fā)現及治療移植和免疫抑制的不良反應，例如體重增加、高血壓、高脂血癥、糖尿病和腎功能損害，以預防NASH復發(fā)（C級，Ⅰ類）。

NASH患者的術后監(jiān)測與疾病復發(fā)：25.對患者被切除的肝臟進行病理評估以證實與晚期NASH相符的病理特征并排除其他原因的肝病（C級，Ⅰ類）。26.肝活檢的主要目的是進行肝組織病理學診斷和分期。如果NASH是唯一或主要的病變，用Kleiner分級對移植肝活檢組織進行評分。為確保結果的可重復性，移植中心應審查其他地方所做的肝活檢標本（C級，Ⅰ類）。27.肝移植后的隨訪應包括術后第1年的超聲檢查，以后每隔2年超聲隨訪以篩查脂肪肝（C級，Ⅱa類）。28.移植后超聲檢出的脂肪肝患者即使肝功能正常，也應作肝活檢判斷是否疾病復發(fā)。如無其他特殊情況，則每3年做一次肝活檢（C級，Ⅱa類）。

NASH患者移植后的處理：29.移植后應通過相關建議和藥物或支持措施將患者的BMI控制在25kg/m2之內。酌情將調整飲食、增加鍛煉以及藥物和外科治療結合起來（C級，Ⅰ類）。30.移植后患者應接受糖尿病篩查，一旦發(fā)現糖尿病則定期監(jiān)測并發(fā)癥。應根據國家衛(wèi)生醫(yī)療質量標準來優(yōu)化血糖控制（A級，Ⅰ類）。31.NASH患者肝移植術后，包括血壓、血脂、糖化血紅蛋白在內的心血管疾病危險因素應每半年監(jiān)測一次，以減少心血管事件發(fā)生率（C級，Ⅰ類）。32.血壓控制目標是140/90mmHg，糖尿病和/或腎功能不全者血壓應低于130/80mmHg（A級，Ⅰ類）。33.降血壓藥物可考慮使用鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉換酶抑制劑，因其可能有抗肝纖維化的額外作用（C級，Ⅱ類）。34.建議血液低密度脂蛋白膽固醇的目標值為＜2.6mmol/L，因為肝移植患者10年心血管事件發(fā)生率大于20%。推薦使用普伐他汀和依折麥布，它們與CNI無相互作用（C級，Ⅱa類）。

NASH患者肝移植：35.必須提高患者對肝病及其病因的認識，以改善預后和減少患者的痛苦經歷（未分級）。36.作為綜合治療的一部分，應告知患者NASH相關心血管疾病的危害，指導其飲食和鍛煉（未分級）。37.在肝移植手術前后給患者提供心理和情緒方面的咨詢及幫助，并提供機會讓患者在術后給移植小組做匿名反饋（未分級）。

[1]Newsome PN，Allison ME，Andrews PA，et al.Guidelines for liver transplantation for patients with non-alcoholic steatohepatitis.Gut，2012，gutjnl-2011-300886.