瘢痕疙瘩治療進(jìn)展

盧 彬，陸洪光

[J Pract Dermatol, 2012, 5(6):351-354]

1 瘢痕疙瘩的病因、流行病學(xué)和診斷

瘢痕疙瘩是皮膚外傷后的一種非正常愈合。瘢痕疙瘩臨床表現(xiàn)為隆起性斑塊或丘疹，面積超過原發(fā)傷口邊界，不能自發(fā)消退，切除后易復(fù)發(fā)。瘢痕疙瘩病程包括3個階段：①炎癥期（開始3～10 d）；②增生期（10～14 d）；③成熟期（2周～1年）。

瘢痕疙瘩的病因及發(fā)病機(jī)制仍不清楚，皮膚類型、外傷、局部炎癥是引起瘢痕疙瘩的最常見原因。皮膚顏色是發(fā)生瘢痕疙瘩的最主要因素之一，膚色黑的人比膚色淺的人發(fā)病率高15～20倍，可能與促黑素激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）異常有關(guān)[1]。損傷也是瘢痕疙瘩的發(fā)病因素之一，瘢痕疙瘩幾乎均源于局部皮膚損傷，手術(shù)、耳朵穿孔、燒傷、撕裂傷、擦傷、文身、種痘、昆蟲叮咬等均可引起瘢痕疙瘩，燒傷又是其中最危險因素之一。損傷長期不愈是促進(jìn)因素，如果上皮愈合時間＞10～14 d，發(fā)生瘢痕疙瘩的可能性極大。傷口的張力、局部炎癥也是瘢痕疙瘩的發(fā)病原因，因此痤瘡、水痘、毛囊炎容易引起瘢痕疙瘩，而以痤瘡性瘢痕疙瘩最常見。瘢痕疙瘩有遺傳傾向，一家系研究證明瘢痕疙瘩是常染色體顯性遺傳，易感基因是2q23和7q11[2]。

有研究顯示，黑種人和西班牙人的瘢痕疙瘩發(fā)病率為4.5%～16%。一項回顧性研究表明，中國人瘢痕疙瘩的發(fā)病率高于馬來西亞人和印度人[3]。瘢痕疙瘩的男女發(fā)病率相同，任何年齡均可發(fā)生，10～30歲為好發(fā)年齡。青春期和懷孕期激素水平升高，瘢痕疙瘩的發(fā)病率也相應(yīng)增加。

瘢痕疙瘩的診斷相對簡單，根據(jù)臨床表現(xiàn)即可明確診斷，但需與肥大性瘢痕鑒別。瘢痕疙瘩超過損傷原發(fā)邊界，不能自發(fā)消退，部分甚至不斷生長，切除后常復(fù)發(fā)。肥大性瘢痕局限于損傷部位，?？梢噪S著時間消退。瘢痕疙瘩常在外傷后3個月甚至1年內(nèi)出現(xiàn)，而肥大性瘢痕常在外傷后1個月內(nèi)出現(xiàn)。

2 瘢痕疙瘩的治療

瘢痕疙瘩治療困難，現(xiàn)有的治療方法不但不能使瘢痕疙瘩完全治愈和預(yù)防復(fù)發(fā)，且或多或少有不良反應(yīng)。一線治療包括局部糖皮質(zhì)激素治療、硅膠治療、壓力性治療、冷凍治療，但是這些治療方面的研究大都缺少有效的隨訪資料。上述治療方法失敗后可以考慮手術(shù)治療，術(shù)后局部應(yīng)輔以糖皮質(zhì)激素注射、覆硅膠膜、或脈沖激光治療。激光是治療瘢痕疙瘩的一種新興方法，未來應(yīng)用前景可能較好。

2.1 局部藥物注射治療瘢痕疙瘩

許多藥物可以局部注射治療瘢痕疙瘩，有的應(yīng)用于臨床取得了較好的療效，有的正處于臨床試驗階段。多種藥物局部聯(lián)合治療比單一用藥效果更好。

2.1.1 糖皮質(zhì)激素 局部注射糖皮質(zhì)激素是預(yù)防和治療瘢痕疙瘩的有效方法。作用機(jī)制可能是糖皮質(zhì)激素抑制炎癥和細(xì)胞的有絲分裂，增加瘢痕的血管收縮，有效減少瘢痕[4,5]。曲安奈德是常用的治療瘢痕疙瘩的糖皮質(zhì)激素，10～40 mg/ml皮損內(nèi)注射，注射至真皮中層。如果注射部位靠近表皮或注射到表皮內(nèi)，會引起表皮萎縮；注射部位在真皮中層下方則效果不佳。一般3～4周注射1次。具體治療時間和治療總量取決于瘢痕大小、治療效果和不良反應(yīng)。一般2～3個療程起效，最長可以治療6個療程或更長。有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%。新發(fā)瘢痕比陳舊性瘢痕效果更好。常見不良反應(yīng)有疼痛、局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張和色素脫失。糖皮質(zhì)激素局部注射時加用利多卡因可以減少疼痛。注射前對瘢痕疙瘩進(jìn)行冷凍，可以使瘢痕軟化，治療效果更佳[6]。

2.1.2 氟尿嘧啶 局部注射氟尿嘧啶可以避免局部注射糖皮質(zhì)激素引起的組織萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張，相對來說比較安全。一般用法是氟尿嘧啶50 mg/ml局部注射，每周2～3次。氟尿嘧啶與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合局部注射比單用糖皮質(zhì)激素或氟尿嘧啶效果更佳，并且可以減少不良反應(yīng)[7]。氟尿嘧啶、糖皮質(zhì)激素和激光聯(lián)合治療瘢痕疙瘩起效快，治愈率明顯增加，復(fù)發(fā)減少[8]。三者聯(lián)合治療的不良反應(yīng)少，常見不良反應(yīng)為色素沉著和潰瘍。

2.1.3 博來霉素 與局部注射糖皮質(zhì)激素相比，局部注射博來霉素對面積＞100 mm2的瘢痕疙瘩效果更好[9]。標(biāo)準(zhǔn)用法是0.1 ml（150萬U/ml）局部注射，可以皮損內(nèi)注射或者2～6個部位多點注射，最大劑量6 ml[9-11]。多點注射比較安全，有效率為84%。不良反應(yīng)有局部色素沉著和血管痙攣，如果長期使用還可以引起肺纖維化，如果治療時出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止使用[12]。

2.1.4 干擾素 有文獻(xiàn)報道局部注射干擾素α-2b對瘢痕疙瘩有效，具體用法為150萬U局部注射，每日2次，連用4 d。9 d后瘢痕疙瘩縮小50%，療效優(yōu)于皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素[10]。局部注射干擾素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素局部注射效果更佳，尤其對于位置深在的大瘢痕疙瘩[13]。但也有局部注射干擾素治療瘢痕疙瘩無效的文獻(xiàn)報道[14]。局部注射干擾素的不良反應(yīng)為注射部位疼痛、費用高。

2.1.5 其他 局部注射維拉帕米通過減少膠原蛋白治療瘢痕疙瘩，可能是一種安全的替代糖皮質(zhì)激素的療法。局部注射維拉帕米聯(lián)合應(yīng)用硅膠膜可能效果更佳[15]。該方法現(xiàn)仍處于試驗階段，需要更多的臨床試驗來驗證它的臨床應(yīng)用價值。局部注射某些生長因子和細(xì)胞因子治療瘢痕疙瘩，如堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor）、轉(zhuǎn)移生長因子β（TGF-β）、白介素10（IL-10）、脯氨酰4-羥化酶抑制因子（prolyl 4-hydroxylase inhibitors）和組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶抑制因子（tissue transglutaminase inhibitors）等。也有局部注射肉毒毒素、膠原酶、透明質(zhì)酸治療瘢痕疙瘩的相關(guān)研究，但是缺少足夠的證據(jù)證明其療效。

2.2 硅膠治療瘢痕疙瘩

硅膠治療瘢痕疙瘩的機(jī)制不完全清楚，可能是硅膠包裹封閉后導(dǎo)致角質(zhì)層的水合作用，同時增加了瘢痕內(nèi)的氧壓力，致使瘢痕變軟和變平[16]。肥大細(xì)胞可能是硅膠的靶細(xì)胞，硅膠減少肥大細(xì)胞數(shù)量，增加瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞的Fas抗原表達(dá)。但是這些相關(guān)研究仍需大樣本的臨床對照試驗來證實?，F(xiàn)市面上已有多種硅膠成品，市售的有乳膏、凝膠、硅膠膜、硅膠帶、噴霧、泡沫等，甚至有硅膠做成的衣服在售。此種方法不能用于開放性傷口，應(yīng)在皮膚愈合后立即使用。每天使用12～24 h，持續(xù)2～3個月。硅膠膜應(yīng)該每天用中性肥皂和清水清洗，如果破裂應(yīng)停止使用。硅膠治療瘢痕疙瘩的不良反應(yīng)是可能引起瘢痕、治療時間長[17]。所以硅膠治療瘢痕疙瘩的效果仍需進(jìn)一步觀察，并且還有研究表明硅膠和非硅膠基質(zhì)間的治療效果無明顯差異[18]。

2.3 壓力性療法治療瘢痕疙瘩

皮膚在燒傷愈合的過程中局部使用彈力繃帶可以預(yù)防燒傷后瘢痕疙瘩的發(fā)生，推薦壓力20～40 mmHg，每天24 h，連續(xù)使用6～12個月。術(shù)后壓力療法是防止瘢痕疙瘩產(chǎn)生很重要的方法，需要因人而設(shè)計。

2.4 手術(shù)治療瘢痕疙瘩

如果硅膠和局部注射糖皮質(zhì)激素治療瘢痕疙瘩12個月后未見療效，可以考慮手術(shù)治療。但是除了耳垂部的瘢痕疙瘩較少復(fù)發(fā)外，其他部位的瘢痕疙瘩僅采用手術(shù)切除其復(fù)發(fā)率為50%～100%，復(fù)發(fā)后瘢痕組織生長更明顯。手術(shù)治療可以完全切除瘢痕，研究表明部分瘢痕疙瘩切除后可以有效的預(yù)防瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)，但是缺少有力的證據(jù)。建議手術(shù)后局部注射糖皮質(zhì)激素，可以減少50%的復(fù)發(fā)率。一般是在切口邊緣注射糖皮質(zhì)激素，每周1次，連用2～5周，或者每月1次，連用3～6個月。該治療方法不良反應(yīng)少，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)為瘙癢、疼痛、觸痛以及繼發(fā)感染，但是患者大都能耐受，對治療結(jié)果較滿意[19]。手術(shù)切除、糖皮質(zhì)激素局部注射和硅膠膜聯(lián)合治療瘢痕疙瘩效果更佳，13個月的復(fù)發(fā)率僅為12.5%，但是治療時間長。

2.5 冷凍治療瘢痕疙瘩

液氮冷凍治療瘢痕疙瘩有效率可達(dá)66%～75%。對較小的瘢痕疙瘩可采用冷凍治療，如痤瘡引起的瘢痕疙瘩。冷凍聯(lián)合皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可能有協(xié)同作用，比單用冷凍治療效果更好。其原理可能是液氮冷凍可以軟化瘢痕疙瘩，易于藥物注射，使藥物均一的擴(kuò)散到病變組織中。冷凍可引起局部水腫和細(xì)胞破壞，導(dǎo)致組織密度和纖維組織減少[20]。皮損內(nèi)冷凍效果可能更好、不良反應(yīng)更少[21]。主要不良反應(yīng)有水皰、色素脫失、愈合延遲、感染。

2.6 激光治療瘢痕疙瘩

瘢痕疙瘩可以采用激光治療。曾經(jīng)有作者采用二氧化碳激光治療瘢痕疙瘩，但療效不佳，且復(fù)發(fā)率高達(dá)90%，因此不推薦使用二氧化碳激光治療瘢痕疙瘩。585 nm染料脈沖激光治療瘢痕疙瘩效果較好，比二氧化碳激光的血管特異性更高，有效率為57%～83%。研究表明激光治療胸前部瘢痕疙瘩可以明顯改善紅斑、瘙癢以及瘢痕厚度，癥狀的改善可以持續(xù)6個月。激光治療瘢痕疙瘩的作用機(jī)制可能是激光作用于瘢痕內(nèi)的微血管，減少紅斑和瘙癢，且能減少瘢痕組織內(nèi)的轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1），上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達(dá)。但也有研究對激光治療瘢痕疙瘩的效果提出異議，認(rèn)為激光并不能明顯減少瘢痕疙瘩的厚度，且治療后很快復(fù)發(fā)[22]。激光聯(lián)合糖皮質(zhì)激素局部注射可以明顯提高療效。激光治療瘢痕疙瘩的缺點是治療費用高，需要專業(yè)人員操作。

2.7 放射療法治療瘢痕疙瘩

放射療法可單獨、也可與手術(shù)聯(lián)合治療瘢痕疙瘩。患者一般是在術(shù)后24 h接受放療，對于嚴(yán)重的瘢痕疙瘩效果好，復(fù)發(fā)率為9%～72%。療效取決于放療的總劑量，最好的治療方法是短期高劑量，生物效應(yīng)劑量（biologically effective doses，BED）至少30～40 Gy，可以有效防止術(shù)后瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)。也可使用放射性核素90鍶近距離放療（Brachy radiotherapy），復(fù)發(fā)率較低，效果較好[23]。放療與手術(shù)切除聯(lián)合治療瘢痕疙瘩療效更佳。但是目前對放療治療瘢痕疙瘩的爭議很大，因為瘢痕疙瘩本身就是一種良性腫瘤，而放療有致癌性。因此在臨床上選擇放射療法治療瘢痕疙瘩仍存在爭議，但是迄今未見放療治療瘢痕疙瘩出現(xiàn)癌變的文獻(xiàn)報道，安全性相對較好[24]。不良反應(yīng)有皮膚發(fā)紅、脫屑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、持久性的膚色改變，泛發(fā)性色素脫失[24]。

2.8 外用藥物治療瘢痕疙瘩

2.8.1 咪喹莫特 咪喹莫特軟膏局部外用于術(shù)后切口部位，有防止術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。作用機(jī)制可能是咪喹莫特提高局部免疫細(xì)胞因子，如干擾素、腫瘤壞死因子、白介素等。術(shù)后局部外用咪喹莫特治療瘢痕疙瘩6～9個月后，平均復(fù)發(fā)率僅有28%，在張力低的皮膚（如耳垂部位）效果更佳，復(fù)發(fā)率僅為2.9%[25]。具體用法為每兩晚外用1次，術(shù)后連用8周。不良反應(yīng)為局部有刺激和色素沉著。停用后瘢痕疙瘩可能會復(fù)發(fā)。

2.8.2 維生素 維生素E有抗氧化作用，可用其抗氧化作用預(yù)防瘢痕，但維生素E局部外用治療瘢痕疙瘩的療效還有待觀察，部分患者外用維生素E治療瘢痕疙瘩后引起接觸性皮炎。

2.8.3 洋蔥提取物 洋蔥提取物制成凝膠可用于瘢痕疙瘩治療，但是無可信證據(jù)表明它可以改善瘢痕的厚度、紅斑或瘙癢。復(fù)方肝素鈉尿囊素凝膠含有洋蔥提取物和肝素，有研究表明這種物質(zhì)效果類似糖皮質(zhì)激素，能改善瘢痕的厚度和瘙癢，但仍缺乏可信的證據(jù)[26]。草藥或中成藥軟膏可能對新鮮的瘢痕有效，而對陳舊性瘢痕效果不明顯。脂質(zhì)體包被的干擾素α-2b軟膏可減少瘢痕，但結(jié)果仍值得懷疑。

3 瘢痕疙瘩的預(yù)防

盡量避免外傷，外傷后應(yīng)嚴(yán)格遵循外傷的處理原則。小傷口的治療目的是使上皮生長，盡快愈合。任何可以促進(jìn)皮膚愈合、減少皮膚張力的方法均可以減少瘢痕疙瘩的發(fā)生率，膚色深的人應(yīng)避免穿耳洞及類似行為。如果穿了耳洞，應(yīng)配帶壓力性耳環(huán)，預(yù)防瘢痕疙瘩的產(chǎn)生。術(shù)前應(yīng)了解患者是否為瘢痕體質(zhì),瘢痕疙瘩的潛在誘發(fā)因素，如長時間的傷口不愈合、切口縫合張力過大等。如果有瘢痕體質(zhì)的患者必須手術(shù)，應(yīng)于術(shù)后立即局部注射糖皮質(zhì)激素。

4 結(jié)語

瘢痕疙瘩是一種皮膚組織的過度增生反應(yīng)，易發(fā)生瘢痕疙瘩的患者年齡常＜30歲，有遺傳傾向，且膚色深的人易發(fā)生瘢痕疙瘩。中國人相對其他亞洲人更易發(fā)生瘢痕疙瘩。胸前部、肩部和上臂、耳垂、面頰是好發(fā)部位。瘢痕疙瘩一旦形成,治療困難，復(fù)發(fā)率高。有研究表明，硅膠、彈性繃帶以及局部注射糖皮質(zhì)激素等治療有效。局部糖皮質(zhì)激素、硅膠、壓力性療法、冷凍、激光治療是一線治療方法，如果上述治療方法無效可以考慮行手術(shù)切除和放療，但是術(shù)后應(yīng)輔以局部注射糖皮質(zhì)激素、硅膠膜、或者脈沖激光治療。兩種或幾種方法聯(lián)合治療瘢痕疙瘩有協(xié)同作用，療效比單一治療更佳，復(fù)發(fā)率更低。最終選擇哪種方法治療取決于瘢痕疙瘩的大小和位置、患者年齡、復(fù)發(fā)率、患者對美容的需求、臨床醫(yī)生的經(jīng)驗。因此，在治療前應(yīng)征求患者的意見，給出建議，制定最佳治療方案。

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