他汀類與核苷類藥物所致橫紋肌溶解癥及其防治

劉培景，佟婉紅，楊莉

1.甘肅省金昌市中心醫(yī)院，甘肅 金昌 737100；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 100050

橫紋肌溶解癥（Rhabdomyolysis）系橫紋肌破壞和崩解，導(dǎo)致肌紅蛋白、肌酸激酶等細(xì)胞內(nèi)的成分進(jìn)入細(xì)胞外液及血液循環(huán)，引起內(nèi)環(huán)境紊亂和急性腎衰竭，表現(xiàn)為肌痛、肌無(wú)力、肌酸激酶升高、血肌酐升高等。人體的肌肉分為三種：心肌、平滑肌和骨骼肌，心肌與骨胳肌屬于橫紋肌，而橫紋肌溶解癥通常發(fā)生在與肢體運(yùn)動(dòng)相關(guān)的骨胳肌。約80％的橫紋肌溶解癥是由藥物不合理應(yīng)用引起的[1]，稱為藥源性橫紋肌溶解癥?？梢饳M紋肌損害的藥物有150余種[2]。本文旨在結(jié)合他汀類調(diào)脂藥與核苷類抗病毒藥物誘發(fā)藥源性橫紋肌溶解癥的機(jī)制，探討合理用藥以降低藥源性橫紋肌溶解癥的發(fā)生。

1 可引起橫紋肌溶解的藥物

隨著藥物聯(lián)用日益增加，藥物引發(fā)橫紋肌溶解癥的潛在危險(xiǎn)逐漸增強(qiáng)。表1列舉了可引起橫紋肌溶解的常用藥物。他汀類調(diào)脂藥與核苷類抗病毒藥所致的藥源性橫紋肌溶解癥較為常見，本文將對(duì)此進(jìn)行重點(diǎn)介紹。

1.1 他汀類調(diào)脂藥物致橫紋肌溶解癥 他汀類調(diào)脂藥物在臨床應(yīng)用已20余年。大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，此類藥物在心、腦血管疾病的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中占有重要地位[11]。荊穎[12]等對(duì)1990~2009年中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)公開報(bào)道的使用他汀類藥物致藥源性肌病52例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：老年人多發(fā)；辛伐他汀引起的藥源性肌病報(bào)道最為多見；且藥源性肌病中橫紋肌溶解發(fā)病率最高，其分布見表2。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)他汀類調(diào)脂藥物如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀均主要通過CYP 3A4代謝[13]。普伐他汀、氟伐他汀致肌溶解的報(bào)道較少見，可能與前者不依賴細(xì)胞色素P450酶系代謝、后者主要經(jīng)CYP2C9代謝相關(guān)，因此存在較少的藥物相互作用。引起他汀類調(diào)脂藥物相關(guān)肌病的高危因素包括高齡患者（＞80歲）、女性、體格瘦小、患有多系統(tǒng)疾?。ɡ缏阅I功能不全尤肌酐清除率＜30mL/min，糖尿病腎病，肝臟功能不全等）、圍手術(shù)期、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重感染、劇烈運(yùn)動(dòng)、用藥劑量過大、與其主要代謝酶的抑制劑或底物合用。表3列舉了已知的CYP3A4抑制劑[14]，當(dāng)洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等與其聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮減少劑量。

表1 引起橫紋肌溶解的藥物Tab 1 Drugs which may cause rhabdomyolysis

表2 引起藥源性肌病的他汀類藥物品種分布Tab 2 Distribution of statins which may cause drug-induced myopathy

表3 CYP3A4酶抑制劑Tab 3 CYP3A4 inhibitors

近年新上市的他汀類調(diào)脂藥物有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[15]，11 680例服用瑞舒伐他汀的患者（平均年齡64歲，男性占50.3％，平均治療時(shí)間9.8個(gè)月），72.7％患者的起始劑量為10mg·d-1，共有17.5％的患者停藥，肌痛是停藥的主要原因。瑞舒伐他汀僅約10％發(fā)生代謝，是細(xì)胞色素P450代謝的弱底物，參與代謝的同工酶主要是CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4與CYP2D6。匹伐他汀因不通過CYP3A4代謝，僅極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，故與其他藥物發(fā)生相互作用可能性較小，安全性較好[16]。

糖尿病蛋白尿、肌酸激酶的水平在2～5倍正常上限范圍內(nèi)時(shí)、劇烈運(yùn)動(dòng)、患者種族等因素不影響他汀類調(diào)脂藥物使用的安全性；合用膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝、ω-3脂肪酸、植物固醇、二氫睪丸酮時(shí)，患者出現(xiàn)藥源性橫紋肌溶解癥的危險(xiǎn)性不會(huì)增加[17]。

1.2 核苷類抗病毒藥致橫紋肌溶解癥 目前上市的核苷類藥物根據(jù)分子結(jié)構(gòu)分為三類：（1）L-核苷類，以拉米夫定、替比夫定、齊多夫定為代表；（2）無(wú)環(huán)磷酸鹽類，如阿德福韋酯、替諾福韋酯；（3）環(huán)戊烷/戊烯類，如恩替卡韋。核苷類抗病毒藥物最典型的不良反應(yīng)為線粒體損傷，表現(xiàn)為肌毒性、腎毒性和乳酸酸中毒等[18]?？梢饳M紋肌溶解的核苷類藥物主要見于替比夫定、拉米夫定與齊多夫定，特別是與聚乙二醇干擾素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)更多見。患者服用這類藥物發(fā)生的肌肉不良反應(yīng)，雖然有時(shí)難以區(qū)別是藥物影響或是HIV感染癥狀，但藥物誘導(dǎo)的肌病在肌肉活檢標(biāo)本中存在異常的線粒體，且停用抗病毒藥或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素或其他抗炎藥治療應(yīng)答良好[19]。國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)顯示：2004年1月1日至2010年4月30日，共收到替比夫定相關(guān)病例報(bào)告329例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告97例（70％來(lái)源于生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告，10例來(lái)源于文獻(xiàn)報(bào)道），肌肉骨骼系統(tǒng)損害61例（63％），包括7例橫紋肌溶解癥。其他可能與橫紋肌溶解相關(guān)的具體表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高41例次、肌痛10例次、肌病7例次、無(wú)力4例次、肢體疼痛4例次、腎功能異常1例次、肌炎1例次[20]。建議使用該藥物的醫(yī)務(wù)人員告知患者：在服用替比夫定、拉米夫定期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶水平，警惕不良反應(yīng)。因服用該類藥物的患者肝功不佳，若發(fā)現(xiàn)及處理不及時(shí)，其誘導(dǎo)的橫紋肌溶解癥患者的預(yù)后不佳[21]。

2 藥源性橫紋肌溶解癥的診斷、治療與預(yù)防

2.1 診斷 藥物引起橫紋肌溶解癥的早期診斷是非常重要的，對(duì)預(yù)后效果意義重大。肌肉損害檢查項(xiàng)目包括：（1）血清肌酸激酶升高至正常值上限10倍以上；（2）肌肉活檢為非特異性炎癥改變；（3）肌電圖示肌病變；（4）肌球蛋白尿。若患者近期有使用引起橫紋肌溶解癥的藥物史，出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的臨床癥狀：急性肌疼痛、肌肉痙攣、肌肉水腫、惡心、嘔吐和醬油色尿、肌無(wú)力、跛行等，結(jié)合檢查項(xiàng)目（1），即可考慮可能為藥物引起的肌肉損害。當(dāng)可致藥源性肌病的兩種藥物連用時(shí)，橫紋肌溶解癥的發(fā)生率可增加。

2.2 治療 藥源性橫紋肌溶解癥一旦確診，應(yīng)立即停用可疑藥物，并實(shí)施有效的治療[22]。藥源性橫紋肌溶解癥治療關(guān)鍵是及早進(jìn)行水化，盡快恢復(fù)血容量及排尿量。堿化尿液（pH=7.0）可促進(jìn)腎小管內(nèi)肌紅蛋白的排泄，同時(shí)糾正酸中毒與高血鉀，但可能加重低鈣血癥。甘露醇除有滲透利尿作用外，尚有擴(kuò)充血容量、清除自由基作用，但無(wú)尿患者慎用。袢利尿劑利尿作用迅速、可靠兼有排鉀作用，且使用不受尿量限制，可優(yōu)先選用，但亦可加重低鈣血癥。兼顧上述三條，可用以下配方：用5％葡萄糖溶液配制成含110mmol/L氯化鈉、40mmol/L碳酸氫鈉溶液，如果患者有尿，可在此基礎(chǔ)上按10g/L比例加入甘露醇。一般認(rèn)為，在治療的頭24h內(nèi)應(yīng)補(bǔ)充液體6～10L，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者電解質(zhì)，隨時(shí)調(diào)整。

若已發(fā)生急性腎功能衰竭或難以糾正的電解質(zhì)紊亂則需血液凈化治療。受損肌組織恢復(fù)過程中會(huì)釋放出大量水分，如此時(shí)腎功能尚未恢復(fù)，尿量不能相應(yīng)增加，則可導(dǎo)致充血性心功能不全及肺水腫，在此情況下也只能依靠血液透析排出體內(nèi)過多水分。腹膜透析不如血液透析療效可靠，但可作為應(yīng)急手段[23]。

若替比夫定致橫紋肌溶解癥，治療上可使用阿德福韋酯替代替比夫定抗病毒治療，防止停用核苷類似物導(dǎo)致病毒再次大量復(fù)制。同時(shí)，給予還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿等藥物護(hù)肝，并采用上述治療方案對(duì)癥治療。

2.3 預(yù)防 為減少或避免藥源性橫紋肌溶解癥的發(fā)生，老年人、腎功能中重度損害（肌酐清除率＜50mL/min）、肝功能損害等高?；颊呤褂盟☆愓{(diào)脂藥應(yīng)從小劑量開始服用，不隨意增加藥物劑量，合并用藥時(shí)應(yīng)向藥師咨詢是否與其存在相互作用。常用他汀類調(diào)脂藥辛伐他汀、阿托伐他汀因其主要代謝酶為CYP3A4，在合用CYP3A4抑制劑時(shí)應(yīng)考慮減少劑量或延長(zhǎng)給藥間隔。在應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥物時(shí)，藥師應(yīng)教育患者密切觀察肌肉癥狀，定期監(jiān)測(cè)肌酸激酶、肝功能、腎功能等相關(guān)生化指標(biāo)。

當(dāng)患者同時(shí)服用兩種及以上可致藥源性肌病的藥物，或原有肌病者服用可致藥源性肌病的藥物，應(yīng)警惕橫紋肌溶解癥的發(fā)生。若必須應(yīng)用，應(yīng)囑患者隨時(shí)注意有無(wú)肌痛、肌無(wú)力、乏力等癥狀出現(xiàn)，且定期監(jiān)測(cè)血清肌酸激酶。若發(fā)現(xiàn)有橫紋肌溶解癥狀或血清肌酸激酶明顯升高，及時(shí)停藥，并給予對(duì)癥治療。

3 總結(jié)

藥源性橫紋肌溶解的病因，可能是藥物相互作用所致，或某些藥物超量超療程使用。為避免藥源性橫紋肌溶解癥，用藥時(shí)應(yīng)做到不隨意增加藥物劑量、延長(zhǎng)療程，盡量不與影響其代謝的藥物聯(lián)用，原有肌病患者應(yīng)盡量避免服用此類藥物。作為一名臨床藥學(xué)工作者，應(yīng)重視藥物的不良反應(yīng)信息的收集、發(fā)布與應(yīng)用，為公眾安全合理用藥提供力所能及的服務(wù)。

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