納米技術(shù)在藥物制劑研究中的應(yīng)用

高　潔，連瀟嫣，魏振平，王　博，李洪起，任曉文*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 300193； 2.天津藥物研究院，天津 300193; 3.天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072)

納米技術(shù)是21世紀(jì)的新興技術(shù)之一，這項(xiàng)技術(shù)在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用與拓展以及所取得的進(jìn)步標(biāo)志著藥物研究與開(kāi)發(fā)進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代，這也將為人類更好地戰(zhàn)勝疾病提供了有力的幫助。

多數(shù)物質(zhì)當(dāng)達(dá)到納米尺度時(shí)，物質(zhì)的性能就可能發(fā)生突變并表現(xiàn)出不同于其分子形式與宏觀形式的特殊性能，可以此作為藥物開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)[1]。納米技術(shù)可以在0.1～100.0 nm空間尺度內(nèi)操縱原子和分子來(lái)將材料加工、制造成具有特定功能的產(chǎn)品，或?qū)ξ镔|(zhì)進(jìn)行研究并掌握其原子和分子的規(guī)律和特征。在藥學(xué)中一般將納米尺度定為小于1 000 nm。

1　納米技術(shù)在藥物制劑中的應(yīng)用

隨著納米技術(shù)研究的不斷深入，其在藥學(xué)中的應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大，相比于傳統(tǒng)的藥物制劑，這些新型給藥系統(tǒng)在多方面顯示出了其優(yōu)越性。應(yīng)用納米技術(shù)制備的新型藥物制劑主要有5種。

1.1　微/納米乳液

微乳是通過(guò)納米微乳化技術(shù)制成的一類粒徑在納米級(jí)、各向同性且熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系。微乳液由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑構(gòu)成，外觀為透明或半透明的液狀穩(wěn)定體系[2-3]。微乳液是通過(guò)微乳化技術(shù)形成的制劑，更有利于穿透生物膜吸收，納米乳促進(jìn)藥物的經(jīng)皮透過(guò)性主要決定于納米乳的組成成分而非納米乳的本身結(jié)構(gòu)[4]。張先洲等[5]采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池，以2%的PEG-400為接受液比較了青藤堿微乳液、固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體3種劑型的皮膚滲透能力，并用高效液相色譜法測(cè)定了各劑型接受液中的藥物濃度，經(jīng)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3者的滲透速率有明顯差異，微乳液具有更強(qiáng)的皮膚滲透能力。鄺少軼等[6]采用單劑量雙周期自身交叉試驗(yàn)，通過(guò)研究并比較多西他賽(DTX)亞微乳注射液和普通注射液在比格犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)，發(fā)現(xiàn)DTX亞微乳的藥-時(shí)曲線下面積和峰濃度有所增加，消除半衰期延長(zhǎng)，說(shuō)明DTX亞微乳注射液比普通注射液的滲透率和生物利用度有所提高。

1.2　固體脂質(zhì)納米粒

固體脂質(zhì)納米粒(SLN)是指粒徑在10～1 000 nm之間的固態(tài)膠體顆粒，它以常溫下為固態(tài)的天然或合成類脂為載體將藥物包裹或夾嵌于類脂核中，是一種新型的固體膠粒給藥系統(tǒng)[7]。SLN可以控制藥物釋放、避免藥物降解或泄漏以及具有良好的靶向性等優(yōu)點(diǎn)。SLN作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的載體，可以明顯增加皮膚對(duì)包載藥物的吸收。Hao等[8]采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法設(shè)計(jì)了氯霉素固體脂質(zhì)納米粒的處方，結(jié)果表明：包載氯霉素的SLN作為輸送系統(tǒng)能夠顯著提高藥物包封率并實(shí)現(xiàn)藥物的受控釋放。馬莉等[9]通過(guò)高溫乳化-低溫固化法制備了地西泮固體脂質(zhì)納米粒，平均包封率為(98.8±3.0)%，載藥量為(6.5±0.1)%，體外累積釋放百分率達(dá)(98.81±3.89)%。大鼠鼻腔給藥試驗(yàn)結(jié)果表明：其絕對(duì)生物利用度高達(dá)67.01%，與對(duì)照制劑相比，達(dá)峰時(shí)間更短且絕對(duì)生物利用度更高。

SLN作為抗腫瘤藥物的載體，與傳統(tǒng)的溶液劑相比可以使被包裹的藥物對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生更好的殺傷作用。Vineet等[10]利用固體脂質(zhì)納米粒定向?qū)Π┌Y進(jìn)行了藥物治療，并證實(shí)固體脂質(zhì)納米粒作為癌癥治療工具的有效性。梁健欽等[11]制備了白藜蘆醇固體脂質(zhì)納米粒，其過(guò)程如下：將單硬脂酸甘油酯置水浴上加熱熔融后加入白藜蘆醇乙醇溶液混勻制成油相，將油相緩慢加到含有穩(wěn)定劑泊洛沙姆188的水相中，70 ℃保溫，超聲處理制成粗分散乳液，將乳液在高壓均質(zhì)機(jī)下循環(huán)乳勻，然后冷卻至室溫。

1.3　納米凝膠

納米凝膠是一種新型的納米載藥系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)上是納米級(jí)聚合物網(wǎng)絡(luò)組成的水凝膠顆粒，包括物理凝膠和化學(xué)凝膠。物理凝膠是由非共價(jià)鍵形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，化學(xué)凝膠是由交聯(lián)共價(jià)鍵形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。納米凝膠具有很高的負(fù)載能力及良好的穩(wěn)定性，同時(shí)對(duì)環(huán)境比較敏感，可以通過(guò)溶脹及收縮完成對(duì)藥物的包載和釋放，對(duì)其表面官能團(tuán)用各種靶向基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步修飾可以達(dá)到靶向治療的目的。在小鼠體內(nèi)放射物標(biāo)記研究中，反義寡聚脫氧核苷酸(ODN)納米凝膠與游離的ODN相比，ODN納米凝膠在腦血漿內(nèi)藥物濃度的比值增加了1個(gè)數(shù)量級(jí)，顯著增加了ODN的腦靶向性[12-13]。方建林[14]制備了溫敏型聚(N-異丙基丙烯酰胺—CO—甲基丙烯酸丁酯)納米凝膠，并進(jìn)行了體外模擬試驗(yàn)和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。體外模擬試驗(yàn)表明溫敏納米凝膠使用安全方便，體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明其為溫度敏感性栓塞材料，是一種較理想的血管栓塞劑，栓塞效果好且生物利用度高。

1.4　聚合物納米粒

聚合物納米粒是以人工合成或天然可生物降解高分子材料為載體制成的粒徑介于10～1 000 nm的固態(tài)膠體顆粒，是一種高效、低毒的靶向藥物載體。聚合物納米?？梢灾瞥杉{米球使藥物均勻地分散在骨架材料中，也可制成納米囊將藥物包裹于囊殼中心，所用聚合物一般具有生物可降解性以避免重復(fù)用藥時(shí)聚合物在體內(nèi)積累[15]。聚合物納米粒已成功應(yīng)用于化學(xué)合成藥物及蛋白類藥物領(lǐng)域，聚合物膠束和載體聯(lián)用在抗腫瘤藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域已表現(xiàn)出良好發(fā)展前景[16]。

Rao等[17]介紹了聚合物納米粒的制備方法，主要過(guò)程包括聚合物的分散和單體聚合。Zhang等[18]對(duì)蛋白聚合物作為非病毒基因傳遞載體進(jìn)行了研究，BSA-聚(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯(PDMA)納米粒子(nBSA)能夠凝聚成質(zhì)粒DNA(PDNA)和平均直徑50 nm的聚合物。nBSA/PDNA聚合物轉(zhuǎn)染細(xì)胞具有類似的效率或更好的線性關(guān)系比，nBSA粒徑和電荷不影響PDNA絡(luò)合和轉(zhuǎn)基因表達(dá)，表明可以用較低的電荷比獲得相同的基因傳遞效率，用不同蛋白質(zhì)核心能將蛋白聚合結(jié)合物的額外功能引入到聚合物中，是一個(gè)得到非病毒基因傳遞載體的更好方案。

1.5　納米藥物結(jié)晶

納米結(jié)晶是利用不同的技術(shù)手段將藥物轉(zhuǎn)變成直徑小于1 000 nm的微粒而分散形成的納米晶體。通常，只需借助少量生物相容的表面活性劑及穩(wěn)定劑便可制備穩(wěn)定的納米結(jié)晶，因此不必過(guò)多考慮輔料的毒性。由于納米藥物結(jié)晶中的含藥量一般高達(dá)90%以上，在藥物周?chē)鼑粚颖砻婊钚詣虼思{米結(jié)晶具有很高的載藥量，甚至接近100%。納米藥物結(jié)晶幾乎適用于所有的藥物，對(duì)水高度敏感的藥物也可制備成納米結(jié)晶。據(jù)報(bào)道，納米結(jié)晶的飽和溶解度與普通制劑相比可以增加數(shù)倍，從而能較好地改善藥物的溶解性。Chen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，齊墩果酸納米結(jié)晶比其普通粗粉的末飽和溶解度增加了近10倍。形成納米結(jié)晶后藥物的比表面積得以顯著增加，能進(jìn)一步增加藥物的溶出速率和提高生物利用度。李學(xué)明[20]等通過(guò)熔融乳化結(jié)合高壓均質(zhì)法制得了平均粒徑小于400 nm的非諾貝特納米混懸劑，體內(nèi)外試驗(yàn)表明其溶出速率和生物利用度顯著高于原料藥細(xì)粉。

2　納米技術(shù)應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的優(yōu)點(diǎn)

2.1　增強(qiáng)藥物的靶向性

藥物靶向性是指藥物能選擇性地分布于作用對(duì)象從而實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)療效、減少副作用。由于各種劑型的藥物在給藥后會(huì)都會(huì)分布在體內(nèi)的器官或組織中，因此，可以用靶向性納米載體攜帶藥物直接作用靶位使該藥具有導(dǎo)向作用，從而使藥物在靶器官的作用更加確切[21-22]。藥物顆粒經(jīng)納米化后，其定位性、時(shí)效性和功效會(huì)大幅度提高，從而達(dá)到更為有效地控制和治療疾病的目的。在腫瘤治療方面，應(yīng)用納米技術(shù)提高腫瘤靶向性而使療效更為明顯[23]。張沛然等[24]制備并了布地奈德固體脂質(zhì)納米粒(BUD-SLNs)，并對(duì)藥物的溶解度和吸收進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明BUD以分子形式分散在SLNs中，體外釋放結(jié)果表明BUD-SLNs符合雙相動(dòng)力學(xué)方程，為BUD-SLNs在定位肺部給藥奠定了基礎(chǔ)。

2.2　提高藥物生物利用度

生物利用度是用來(lái)評(píng)價(jià)制劑吸收程度的指標(biāo)，藥物的吸收程度與藥物在吸收部位的溶出速度有關(guān)，藥物的溶出速度與藥物顆粒的比表面積呈正比，而比表面積與顆粒粒徑成反比。固體脂質(zhì)納米粒作為藥物傳輸系統(tǒng)具有良好的耐受性、生物降解性和提高口服制劑的生物利用度等特性[25]。減小藥物粒徑而增大比表面積有利于藥物有效成分的溶出。納米藥物達(dá)到了超細(xì)粉末水平，比表面積顯著增大有利于藥物穿透各組織間隙而提高生物利用度。李學(xué)明等[20]制得的非諾貝特納米混懸劑通過(guò)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)表明納米混懸劑組的AUC和Cmax是原藥組的10倍以上，生物利用度顯著高于僅進(jìn)行微粉化的原藥。

2.3　改善藥物穩(wěn)定性

由于某些藥物在日常放置期間容易受到光、空氣中的氧氣以及水分等因素的影響吸潮或分解而使藥物含量減少，或者藥物進(jìn)入體內(nèi)后并未到達(dá)靶位就被體內(nèi)的某些酶降解，或因不適應(yīng)體內(nèi)環(huán)境在未起作用前就已降解。為此，需要提高這部分藥物的穩(wěn)定性來(lái)發(fā)揮藥物的治療作用，納米技術(shù)可以通過(guò)在加工和貯存過(guò)程中保持藥物納米形態(tài)來(lái)增加其儲(chǔ)存期的穩(wěn)定性[26]，Simona[27]發(fā)現(xiàn)：納米脂質(zhì)體與普通脂質(zhì)體相比具有更好的穩(wěn)定性。

2.4　提高藥物控釋效果

藥物的控制釋放是指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以一定速度釋放，機(jī)體的血藥濃度能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持在有效范圍之內(nèi)。藥物可以通過(guò)一定方式分散于納米粒內(nèi)部或吸附于表面形成納米控釋系統(tǒng)，吸附于表面的藥物釋放較快，分散于內(nèi)部的藥物會(huì)通過(guò)納米材料的小孔或隨著納米材料的降解達(dá)到緩慢釋放。Sanna等[28]將甲苯咪唑與固體脂質(zhì)納米粒制成經(jīng)皮給藥制劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其具有控釋效果。通常納米控釋系統(tǒng)以某些適宜的材料為載體，使那些在體內(nèi)迅速代謝而失活的速溶性藥物減慢代謝速率、延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間、甚至可以根據(jù)機(jī)體需要緩慢釋放或提高某些難溶藥物的水溶性。Parajó等[29]制得了泊洛沙姆PLGA納米粒，試驗(yàn)證明，所得納米粒具有很高的載藥量，能夠在1個(gè)月內(nèi)控制釋放藥物。

3　影響納米藥物性質(zhì)的主要因素

3.1　納米藥物的粒徑

粒徑是納米藥物最重要的特征，直接關(guān)系到藥物作用時(shí)間的長(zhǎng)短、作用部位及機(jī)體的攝取量。構(gòu)建長(zhǎng)效納米藥物理想的粒徑范圍在50～200 nm之間，對(duì)于不同給藥途徑的納米藥物，其粒徑大小也有一定的要求，口服制劑的粒徑可以相對(duì)大一些，但對(duì)注射劑的粒徑則有嚴(yán)格的要求，當(dāng)粒徑過(guò)大時(shí)容易造成血管堵塞，既不利于藥物吸收，同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體帶來(lái)危險(xiǎn)。某些粒徑小的納米藥物更容易通過(guò)毛細(xì)血管而達(dá)到靶器官，在此積累而達(dá)到靶向治療的效果，此外，還能夠避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬而實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)[30-31]。Cho等[32]通過(guò)分別給小鼠靜脈注射具有熒光標(biāo)記的50、100和200 nm的二氧化硅納米粒，以驗(yàn)證其在體內(nèi)的毒性、組織分布和代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：注射粒徑為100和200 nm的二氧化硅納米粒的小鼠在12 h內(nèi)大都出現(xiàn)了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，而注射粒徑為50 nm二氧化硅納米粒的小鼠則沒(méi)有顯著反應(yīng)，說(shuō)明納米藥物的粒徑會(huì)影響其體內(nèi)毒性。

3.2　納米藥物的表面性質(zhì)

3.2.1表面電荷

納米藥物的表面電荷通常以zeta電位來(lái)度量，電荷的量會(huì)影響納米粒子的穩(wěn)定性、與體內(nèi)物質(zhì)的靜電作用力以及在細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取。zeta電位的高低可以通過(guò)調(diào)整穩(wěn)定劑的濃度或進(jìn)行表面修飾來(lái)得以調(diào)整，以此獲得合適的zeta電位值。梁爾光等[33]通過(guò)動(dòng)物模型研究納米藥物對(duì)癌癥的治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)：10～100 nm的納米粒無(wú)論表面帶正電荷還是負(fù)電荷都能進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并能輕松到達(dá)腫瘤細(xì)胞。通常采用兩親性穩(wěn)定劑或根據(jù)機(jī)體的pH環(huán)境選用相應(yīng)的穩(wěn)定劑，使整個(gè)納米藥物表面帶有部分正電荷或負(fù)電荷以避免納米藥物的聚集，以利于其在體內(nèi)的長(zhǎng)時(shí)間循環(huán)及靶向治療。

3.2.2表面修飾

通過(guò)對(duì)納米藥物表面進(jìn)行修飾或通過(guò)連接配基，可以改變其與機(jī)體的相互作用并提高納米藥物的穩(wěn)定性，此外，還可以改變其在體內(nèi)的分布以及實(shí)現(xiàn)靶向傳遞[23]。例如，在納米藥物中加入磁性物質(zhì)，利用外加磁場(chǎng)引導(dǎo)藥物到達(dá)靶器官或靶組織。Yezhelyev等[34]通過(guò)調(diào)節(jié)叔胺和羧酸基團(tuán)的組成并在量子點(diǎn)(QD)表面進(jìn)行修飾，制成了多功能的QD-siRNA納米顆粒，在轉(zhuǎn)染MDA-MB-231細(xì)胞時(shí)，通過(guò)熒光標(biāo)記與現(xiàn)有技術(shù)比較發(fā)現(xiàn)，該方法可顯著提高基因沉默率達(dá)10～20倍，同時(shí)可以降低毒性達(dá)5～6倍。Tahara等[35]合成了生物可降解的PLGA納米粒，用吐溫-80(P80)、聚羥亞烴188和殼聚糖(CS)對(duì)其進(jìn)行表面修飾，以香豆素-6作為熒光標(biāo)記物，通過(guò)頸動(dòng)脈和靜脈注射到大鼠體內(nèi)后經(jīng)激光掃描聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)表面修飾的PLGA納米粒(尤其是CS-PLGA和P80-PLGA納米粒)可以更好增加藥物在大腦中的分布，還發(fā)現(xiàn)P80-PLGA納米?？梢源┰窖X屏障，可作為藥物載體用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

3.2.3納米藥物表面的親水/親油性

不同親水性的納米藥物進(jìn)入生物體內(nèi)后會(huì)因機(jī)體內(nèi)的環(huán)境變化而發(fā)生聚集或黏附而影響藥物發(fā)揮作用。當(dāng)其進(jìn)入血液循環(huán)后又容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，為了使藥物能有效吸收，往往需要用兩親性化合物進(jìn)行修飾，使其具有最適親水-親油平衡值而形成穩(wěn)定的納米粒結(jié)構(gòu)。通常疏水部分自動(dòng)聚集朝向內(nèi)側(cè)，親水部分在表面形成保護(hù)膜。曾祥等[36]合成了以苯丙氨酸與賴氨酸共聚多肽(PLLF)為主鏈、以聚苯丙氨酸(PLF)-聚谷氨酸(PLG)嵌段多肽PLF-b-PLG為側(cè)鏈的生物可降解兩親性刷狀多肽聚合物[PLLF-g-(PLF-b-PLG)]，并以此作為納米藥物載體。研究發(fā)現(xiàn)：PLF為疏水內(nèi)層，PLG為親水外圍，可有效地結(jié)合疏水性和陽(yáng)離子親水兩種模型藥物。

4　結(jié)束語(yǔ)

應(yīng)用納米技術(shù)可以制備微乳液、固體脂質(zhì)納米粒等不同的藥物新劑型，這些新劑型具有增強(qiáng)藥物的靶向性、提高藥物的生物利用度、改善藥物的穩(wěn)定性及使藥物的釋放具有可控性等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)選擇納米藥物的粒徑、改變納米藥物的表面電荷、優(yōu)化納米藥物表面的親水/親油性或?qū){米藥物表面進(jìn)行修飾，都可以得到作用更強(qiáng)、效果更為顯著的藥物新劑型。

納米技術(shù)克服了一些傳統(tǒng)藥物存在的缺陷和無(wú)法解決的問(wèn)題，并在藥物制劑研究領(lǐng)域取得了初步成果。隨著納米技術(shù)的不斷發(fā)展，將會(huì)產(chǎn)生更多的納米藥物新劑型，同時(shí)，我們也應(yīng)該注意納米藥物潛在風(fēng)險(xiǎn)的存在，在遵循自然規(guī)律的前提下，合理運(yùn)用納米技術(shù)來(lái)促進(jìn)藥物制劑技術(shù)的發(fā)展。

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