血府逐瘀湯的臨床應(yīng)用及作用機(jī)理研究進(jìn)展*

付 衍

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心2009級(jí)碩士·100700）

血府逐瘀湯是清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》的活血化瘀代表方，臨床應(yīng)用廣泛，為對(duì)該方研究狀況做一較全面了解，我們檢索了Pubmed、SCI-Expanded、中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館、萬(wàn)方數(shù)據(jù)及維普資訊1990年至2012年初有關(guān)血府逐瘀湯的文獻(xiàn)，共獲得1342篇文章（其中，原方臨床研究為141篇，原方基礎(chǔ)研究為97篇；其余為原方加減或純理論研究）。為切實(shí)說(shuō)明該方功效，本文僅選取研究質(zhì)量相對(duì)較高、以原方進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床及作用機(jī)理研究的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為今后研究奠定基礎(chǔ)并提供參考。

1 臨床研究概況

血府逐瘀湯原為“胸中血府血瘀之癥”所設(shè)，胸為血之府，脈亦為血之府，筆者認(rèn)為，凡氣滯、血瘀、血行不暢造成胸中以及血脈瘀阻而引起的血瘀證，均可考慮應(yīng)用本方。由此，也大幅拓展了其應(yīng)用范圍。而且，現(xiàn)已開(kāi)發(fā)出丸、片、顆粒、膠囊、軟膠囊、口服液、免煎劑、超微飲片等新劑型。

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化

李艷梅等[1]觀察心腦動(dòng)脈粥樣硬化患者服用血府逐瘀丸后，血瘀證候積分明顯下降，且可降低高血膽固醇、氧化低密度脂蛋白和血漿內(nèi)α-顆粒膜蛋白水平等動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素；通過(guò)彩色多普勒頸動(dòng)脈超聲檢查可見(jiàn)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度有所降低，而阿司匹林組均未發(fā)現(xiàn)上述作用[2]。提示該藥對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的預(yù)防、治療作用。

1.2 冠心病

鄭國(guó)玲等[3]在常規(guī)西藥上加用血府逐瘀膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)現(xiàn)，治療組的發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量以及心電圖等指標(biāo)明顯優(yōu)于西藥對(duì)照組。而且，血管假性血友病因子、血漿內(nèi)皮素（ET）、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1和可溶性細(xì)胞間黏附分子-1，升高血漿一氧化氮（NO）水平顯著降低。提示本方有一定的血管內(nèi)皮保護(hù)和抗心絞痛作用。

褚福永等[4]對(duì)成功接受冠狀動(dòng)脈介入治療者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)血府逐瘀膠囊在改善介入術(shù)后血瘀證患者近期生活質(zhì)量上顯出較好療效，在軀體疼痛、總體健康、精力、社會(huì)功能、情感職能、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意度等維度計(jì)分均優(yōu)于安慰劑組，但服藥期有1例患者因胃部不適而退出研究。

上述臨床研究[3-4]顯示，本方可有效改善冠心病心絞痛的臨床癥狀、體征、心電圖及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，且未見(jiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，可考慮長(zhǎng)期應(yīng)用于防治冠心病心絞痛發(fā)作，提高冠心病患者的生活質(zhì)量。

1.3 腦血管病

劉桂雙[5]以血府逐瘀膠囊治療短暫性腦缺血發(fā)作療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。王彥奎[6]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀膠囊臨床療效優(yōu)于尼莫地平，能明顯改善腦梗死患者神經(jīng)功能缺損狀況以及紅細(xì)胞壓積、全血及血漿比粘度等血液流變學(xué)指標(biāo)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。孫玉玲[7]研究顯示血府逐瘀膠囊組用藥前后血脂及血流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于腦復(fù)康組。上述研究提示，脂質(zhì)代謝紊亂和血粘度異常是導(dǎo)致腦動(dòng)脈硬化形成的主要因素，而血府逐瘀膠囊能抑制此類(lèi)患者的脂蛋白代謝異常及高粘滯血癥，可用于預(yù)防或治療缺血性腦血管病。

血管功能障礙是偏頭痛的發(fā)病機(jī)理之一。胡新平[8]以血府逐瘀口服液治療偏頭痛的療效及血液流變學(xué)改善情況，均明顯優(yōu)于鹽酸氟桂嗪對(duì)照組，在改變腦血管及其血流上與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。提示本方可能通過(guò)改善腦血管功能、降低血粘度等來(lái)治療偏頭痛，而且無(wú)氟桂嗪的嗜睡、體重增加等副作用。

1.4 婦科

藥物流產(chǎn)有流血量偏多、流血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等弊端，有研究[9]顯示在藥流時(shí)加服血府逐瘀膠囊，可以解決米非司酮蛻膜作用不徹底而導(dǎo)致蛻膜殘留的問(wèn)題，促進(jìn)胎囊的排出，提高藥物流產(chǎn)成功率，減少出血量，縮短出血時(shí)間。

毛稚霞等[10]對(duì)比治療服用抗精神病藥物導(dǎo)致月經(jīng)中斷達(dá)6個(gè)月以上(用藥前月經(jīng)規(guī)律)的女性精神病患者，發(fā)現(xiàn)兩組療效相當(dāng)。但半年后隨訪恢復(fù)月經(jīng)者，血府逐瘀膠囊組繼續(xù)服用后月經(jīng)期基本保持正常，而人工周期組有半數(shù)閉經(jīng)復(fù)發(fā)并且個(gè)別患者精神癥狀加重。

由上可見(jiàn)，血府逐瘀膠囊可分別用于流產(chǎn)出血過(guò)多及閉經(jīng)，且對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥[11]療效佳，體現(xiàn)了該方對(duì)子宮內(nèi)膜出血的雙向調(diào)節(jié)作用。

1.5 其他

還有研究顯示，血府逐瘀湯在聯(lián)合其他藥物或療法治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞[12]、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[13]、抑郁癥[14]、局限性硬皮病[15]、血栓閉塞性脈管炎[16]等也取得了也取得了較好療效，進(jìn)一步擴(kuò)展了本方臨床應(yīng)用的思路。

2 作用機(jī)理研究

臨床研究[1-7]顯示，血府逐瘀湯對(duì)于缺血性疾病具有較好療效，其作用機(jī)理可能與促血管新生、改善內(nèi)皮功能、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制心肌纖維化、抑制腫瘤等有關(guān)。

2.1 促血管新生作用

血管生成過(guò)程極為復(fù)雜，包括基底膜溶解、細(xì)胞外基質(zhì)水解、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生、形成血管管腔以及新生血管吻合成網(wǎng)等。高冬等[17]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管有顯著的促進(jìn)生長(zhǎng)作用，且與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）作用相當(dāng)。還可以增加較早期造血干細(xì)胞的數(shù)量和功能，提高其造血能力，并通過(guò)NO途徑動(dòng)員骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞釋放，遷移至外周血中，提高循環(huán)血中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)血管形成特別是毛細(xì)血管的形成[18]，參與血管新生。該研究組也在內(nèi)皮細(xì)胞促血管新生基因調(diào)控表達(dá)因子[19]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子通路[20]上取得一定進(jìn)展，近期對(duì)血管栓塞法下肢缺血模型進(jìn)行的對(duì)照觀察[21]，從血管新生的不同角度部分闡明了本方治療缺血性疾病的作用機(jī)理。

黏附分子可參與細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化、炎癥、血栓形成等重要生理和病理過(guò)程，暨南大學(xué)研究[22]表明，血府逐瘀湯能降低大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子蛋白及mRNA的表達(dá)，且量效關(guān)系明顯。提示可能是本方在血管新生作用機(jī)制之一。

而丁志山[23]等發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯大鼠含藥血清對(duì)牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移均有顯著抑制作用，呈劑量依賴性，且對(duì)遷移的影響要大于增殖，從而得出血府逐瘀湯具有抑制血管生成作用的結(jié)論。

2.2 抗動(dòng)脈粥樣硬化形成

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是心腦血管疾病中最常見(jiàn)的病理變化之一，其病因復(fù)雜，涉及多種因素。腫瘤壞死因子(TNF-α)可使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，致血中膽固醇易于穿透內(nèi)膜而沉積形成AS斑塊。高影[24]觀察冠心病心絞痛血瘀證病人應(yīng)用血府逐瘀湯后，ET水平明顯降低、白介素-6(IL-6)含量、TNF-α下降，NO含量升高。羅堯岳等[25]發(fā)現(xiàn)本方具有增強(qiáng)AS兔主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白表達(dá)，抑制增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)的作用，其抗AS的機(jī)制可能與調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變和抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖有關(guān)。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)通路下游效應(yīng)因子c-fos與c-jun形成的異源二聚體，可對(duì)增殖產(chǎn)生作用。謝輝等[26]發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能降低c-fos、c-jun蛋白表達(dá)，從而抑制VSMC增殖。

上述研究結(jié)果均可能是血府逐瘀湯抗AS、抑制VSMC增殖的機(jī)制之一。說(shuō)明本方可從多角度、多機(jī)制對(duì)AS達(dá)到防治作用。

2.3 抗血小板凝集

血小板激活在血栓形成過(guò)程起重要作用，是不穩(wěn)定心絞痛與急性肌心梗死等疾病的主要病理因素。而雷燕等[27]研究證實(shí)血府逐瘀濃縮丸含藥血清有較強(qiáng)抗血小板活化功能，有利于減輕心肌損傷。

2.4 防治心肌缺血

骨髓干細(xì)胞在一定條件下可以動(dòng)員入血，并歸巢到受損心肌，發(fā)揮修復(fù)心肌的作用，而間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1是一種重要的干細(xì)胞定向遷移化學(xué)引誘物。歐陽(yáng)長(zhǎng)生等[28]觀察血府逐瘀湯含藥血清干預(yù)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后，間質(zhì)細(xì)胞衍生因子1質(zhì)量、濃度均明顯升高，間充質(zhì)干細(xì)胞遷移數(shù)呈增加趨勢(shì)，且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的倍增時(shí)間也明顯縮短。王大安等研究[29]也提示血府逐瘀湯可有效抑制心肌細(xì)胞壞死及凋亡，減輕心肌細(xì)胞損傷，起保護(hù)缺血心肌作用。

2.5 抑制心肌纖維化

心肌纖維化是一種嚴(yán)重影響心血管疾病預(yù)后的病理狀態(tài)，血清Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層粘蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、ET、NO等水平的監(jiān)測(cè)是無(wú)創(chuàng)且能反映心肌纖維化程度的重要指標(biāo)。張雙偉[30]等在應(yīng)用西藥抗血小板聚集、降壓、降脂等治療的基礎(chǔ)上加服血府逐瘀湯，結(jié)果患者PCⅢ、LN、HA、ET水平下降，NO水平升高，說(shuō)明血府逐瘀湯可能具有逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的作用。

2.6 抑制細(xì)胞凋亡

自由基可損害機(jī)體內(nèi)正常組織和細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而引起多種慢性病及衰老效應(yīng)。雷學(xué)成等[31]觀察血府逐瘀湯對(duì)大鼠腎缺血-再灌注損傷（RIRI）大鼠的影響，結(jié)果表明本方可通過(guò)抑制TNF-α、IL-1和lL-6的產(chǎn)生或釋放而減輕大鼠RIRI。提示，血府逐瘀湯具有防治RIRI的作用，其對(duì)TNF-α、IL-1和IL-6等細(xì)胞因子的調(diào)控可能是其重要的機(jī)制之一。臺(tái)北學(xué)者研究[32]提示：本方可加強(qiáng)重組組織型纖溶酶原激活劑對(duì)血栓栓塞性中風(fēng)大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用，可能是通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子-1介導(dǎo)和TNF-α，抑制發(fā)炎反應(yīng)和細(xì)胞凋亡產(chǎn)生。

2.7 其他

D-氨基半乳糖氨所致中毒性肝損傷模型的肝組織病理學(xué)和生化改變與人類(lèi)病毒性肝炎類(lèi)似，廣州研究[33]表明，血府逐瘀湯對(duì)該模型小鼠的肝損傷具有較好的保護(hù)作用，其保肝機(jī)制與抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷密切相關(guān)。

湘雅醫(yī)學(xué)院等[34]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能阻止大鼠腦出血后血腫周?chē)窠?jīng)元線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放并促進(jìn)血腫的吸收，這可能與本方具有增加重要器官血流量、清除自由基、減輕腦水腫等作用相關(guān)。

3 小結(jié)與展望

血府逐瘀湯在臨床上應(yīng)用廣泛，涉及各個(gè)系統(tǒng)多方面疾病。但已報(bào)道的研究仍然存在一些方法學(xué)問(wèn)題，如：臨床試驗(yàn)欠合理、缺乏科學(xué)性，忽視中醫(yī)辨證，多數(shù)對(duì)原方進(jìn)行加減，導(dǎo)致藥物成分改變不能真實(shí)體現(xiàn)原方的作用；大多為單純觀察血流變、血脂等臨床指標(biāo)而鮮有深入的機(jī)理探討等。

本方作用機(jī)制復(fù)雜，近年基礎(chǔ)研究主要集中在血管新生、抗血小板聚集、抑制血栓形成、抗動(dòng)脈硬化等。從文獻(xiàn)報(bào)道可見(jiàn)，本方作用還有看似矛盾的結(jié)論，也引發(fā)我們更深層次的思考：血府逐瘀湯對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制到底是促進(jìn)還是抑制？同樣是該方含藥血清實(shí)驗(yàn)卻得出不同結(jié)果[17-23]。在臨床上也可見(jiàn)本方的雙向調(diào)節(jié)作用，如既可治療流血過(guò)多，又可治療閉經(jīng)[9-10]，這種雙向調(diào)節(jié)的機(jī)制是什么？藥物有效成分被吸收入血后，如何起到調(diào)節(jié)、治療疾病的功效？要解開(kāi)這個(gè)謎團(tuán)還需對(duì)血府逐瘀湯及其有效成分進(jìn)行更為深入的研究。

目前，體外研究中普遍采用的仍為含藥血清藥理實(shí)驗(yàn)，但不同研究者的含藥血清制備工藝存在一定差異，很可能會(huì)影響到血清中有效成分的含量，這也可能是某些研究結(jié)果迥異的原因之一。因此加強(qiáng)管理含藥血清的質(zhì)量監(jiān)控，以確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的客觀、真實(shí)、可靠是非常有必要的。

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