子宮肉瘤的病因?qū)W研究進(jìn)展

王成書(shū)

子宮肉瘤是一種較少見(jiàn)的子宮惡性腫瘤，為中胚葉肉瘤，可來(lái)源于子宮肌肉、結(jié)締組織、血管和上皮，具有豐富的組織學(xué)形態(tài)和生物學(xué)行為，美國(guó)婦癌協(xié)會(huì)2003將子宮肉瘤的病理類型分為三種:子宮平滑肌肉瘤(ULMS)、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(ESS)、惡性苗勒管混和肉瘤(MMT)即癌肉瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，子宮肉瘤在女性人群中的發(fā)病率為1～2/100 000，約占子宮惡性腫瘤的2%～6%。盡管其發(fā)病率低，但惡性程度高，具有局部復(fù)發(fā)和早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向。由于其臨床癥狀和體征無(wú)特異性，惡性程度又高，導(dǎo)致診治水平低。近年來(lái)，有學(xué)者在子宮肉瘤的發(fā)病機(jī)制方面有所認(rèn)識(shí)，本文就本病有關(guān)病因研究進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)

Olah等［1］對(duì)318例子宮肉瘤患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在少育未育人群中，其子宮肉瘤的發(fā)病率高于正常人群。Schwartz等［2］的研究亦表明，子宮肉瘤的發(fā)病率在未婚女性明顯高于已婚女性(約1.5倍)，并對(duì)187例子宮肉瘤患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，初潮年齡早與ULMS發(fā)生有關(guān)，而且ULMS和ESS與對(duì)照組比較，其絕經(jīng)要晚2～3年，但 MMT患者除外。Amant等［3］發(fā)現(xiàn)不同病理類型的子宮肉瘤患者其發(fā)病年齡是不同的，ULMS和ESS比MMT發(fā)病人群較年輕，提出女性激素可能參與了子宮肉瘤的病理生理行為。

2 激素及激素受體

激素受體的存在是對(duì)激素易感的特征。雌激素受體(ER)基因定位于6q25(ERα)和14q24(ERβ)，表達(dá)于正常子宮的上皮、肌層細(xì)胞及正常乳腺上皮細(xì)胞。孕激素受體(PR)基因定位于11q22，是一種雌激素調(diào)節(jié)蛋白。Wade等［4］檢測(cè)了60例不同組織學(xué)類型的子宮肉瘤表達(dá)雌孕激素受體(ER、PR)的情況，其中ULMS、ESS、MMT表達(dá) ER、PR的陽(yáng)性情況分別為9/15、9/15;7/9、2/9;15/36、7/36，并證實(shí)了 ER 與 PR 顯著相關(guān);MMT約30%表達(dá)雌、孕激素受體，在激素受體陽(yáng)性的腫瘤化療前可試行激素治療［5］;Reich等［6］對(duì)21例ESS的研究表明ER、PR表達(dá)陽(yáng)性率高，分別為71%、95%，表明ESS是對(duì)激素有反應(yīng)的腫瘤。故有學(xué)者提出ESS中ER、PR的檢測(cè)應(yīng)象內(nèi)膜癌一樣作為常規(guī)，甚至可以考慮用抗雌激素或孕激素藥物治療。

Schwartz等［7］還對(duì)子宮肉瘤大宗病例調(diào)查研究表明，口服避孕藥史與發(fā)生子宮肉瘤危險(xiǎn)性呈陽(yáng)性相關(guān)，其暴露相對(duì)比(OR)為 1.7，95%可信區(qū)間(CI)=(0.7，4.1)。這些患者在診斷為子宮肉瘤前至少服用避孕藥15年。而非避孕用的雌激素的使用與MMT直接相關(guān)，但僅限于正在使用或長(zhǎng)期使用者。另外還發(fā)現(xiàn)，在診斷為子宮肉瘤前的1年，患者若過(guò)胖(體重指數(shù)≥27.5 kg/m2)則明顯增加了子宮肉瘤發(fā)病的危險(xiǎn)性，而吸煙卻減少了ULMS和ESS發(fā)病的危險(xiǎn)性。這些研究結(jié)果與內(nèi)膜癌研究發(fā)現(xiàn)是相似的，亦表明在子宮肉瘤各種組織學(xué)的病因方面不排斥雌激素起了作用。

他莫昔芬除有抗雌激素作用外，還有微弱的雌激素作用。應(yīng)用于臨床治療乳腺癌以來(lái)所出現(xiàn)的子宮肉瘤的報(bào)道病例達(dá)到159例，有研究報(bào)道國(guó)家輔助乳腺和大腸疾病預(yù)防計(jì)劃(NSABP)的臨床研究數(shù)據(jù):服用他莫昔芬的人群子宮肉瘤的年發(fā)病率是1.7/10 000，而未服用人群的發(fā)病率為 0.1～0.2/10 000［7］。顯然，服用他莫昔芬大大增加了子宮肉瘤發(fā)病的危險(xiǎn)性。他莫昔芬在子宮中的作用主要是抑制上皮的生長(zhǎng)(抗雌激素作用)和促進(jìn)間質(zhì)的生長(zhǎng)(雌激素樣作用)，他莫昔芬發(fā)揮如此作用可能通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1等細(xì)胞因子而實(shí)現(xiàn)，因轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1有抑制上皮生長(zhǎng)而刺激間質(zhì)生長(zhǎng)的作用，故轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β-1可能與子宮肉瘤的發(fā)展有關(guān)系。但是他莫昔芬與子宮肉瘤的因果關(guān)系目前尚無(wú)定論，有待進(jìn)一步研究證實(shí)［8］。

3 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子標(biāo)記物研究

腫瘤是細(xì)胞數(shù)目的增多和不受限制的生長(zhǎng)形成的，而生長(zhǎng)是靠遺傳控制的，所以，一切腫瘤都可能涉及到遺傳因素。隨著人類基因?qū)W研究的發(fā)展，人們從細(xì)胞和分子水平對(duì)子宮肉瘤的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討并為診治提供依據(jù)及預(yù)測(cè)預(yù)后。

3.1 細(xì)胞遺傳學(xué)的研究 到目前為止，由于子宮肉瘤的病例少，其細(xì)胞遺傳學(xué)方面的研究不多，對(duì)子宮肉瘤的染色體異常的報(bào)道亦很少，更缺乏大宗病例的研究。另外，子宮肉瘤還存在多種不同的組織類型，因此關(guān)于子宮肉瘤的細(xì)胞發(fā)生學(xué)資料數(shù)據(jù)十分有限。Iliszko［9］對(duì)8例患者的研究表明其染色體的數(shù)目均在近于雙倍體范圍，3例為簡(jiǎn)單的染色體核型改變，其余的病例都存在復(fù)雜的染色體結(jié)構(gòu)畸變，并最常累及1、6、7和16染色體。而Amant［10］研究認(rèn)為染色體1、7和11畸變?cè)谧訉m肉瘤的腫瘤發(fā)生學(xué)和發(fā)展中發(fā)揮作用，而且它們?cè)诓煌慕M織類型中發(fā)生突變的頻率是不同的，在對(duì)14例子宮肉瘤進(jìn)行細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，71%的子宮肉瘤有染色體異常，其中1號(hào)、7號(hào)、11號(hào)染色體異常率分別為54%、46%、46%，還發(fā)現(xiàn)11q22的遺傳學(xué)改變對(duì)MMT具有特異性。Zhai等［11］還對(duì)20例LMS的研究發(fā)現(xiàn)有高頻率的雜合性丟失(LOH)現(xiàn)象存在，在9個(gè)腫瘤抑制基因即 TP53、RB1、DCC、NM23、WT1、D14S267、P16、DPC4、PTCH中，19/20的LMS發(fā)生了至少一種腫瘤抑制基因的雜合性丟失，11/20的LMS表現(xiàn)為更多的LOH，故認(rèn)為抑癌基因突變的累積在LMS的發(fā)生與進(jìn)展中起了重要的作用?？傊?，雖然染色體異?？梢宰鳛橛锌赡馨l(fā)生腫瘤的預(yù)兆，但目前的研究不能確定子宮肉瘤有特異性的、重復(fù)的染色體結(jié)構(gòu)畸變。

3.2 分子標(biāo)記物的研究 目前，臨床上常常因?yàn)樾g(shù)中需快速冰凍病理而又不能明確的肉瘤，術(shù)后均需根據(jù)免疫組織化學(xué)的結(jié)果來(lái)最終明確其性質(zhì)。所以，隨著分子生物學(xué)和基因工程的迅速發(fā)展，臨床上針對(duì)子宮肉瘤分子標(biāo)記物的研究增多。現(xiàn)就近幾年分子標(biāo)記物研究情況及其意義進(jìn)行總結(jié)。

3.2.1 癌基因、原癌基因及其產(chǎn)物:對(duì)于癌基因的現(xiàn)代認(rèn)識(shí)是，惡性腫瘤細(xì)胞中能夠促進(jìn)細(xì)胞自主生長(zhǎng)的基因稱為癌基因;癌基因在正常細(xì)胞內(nèi)的對(duì)應(yīng)基因稱為原癌基因。

被當(dāng)作癌基因的細(xì)胞周期素D(CyclinD)可通過(guò)染色體異位、倒位、基因擴(kuò)增和蛋白過(guò)表達(dá)來(lái)促進(jìn)癌癥的發(fā)生。Welcker等［12］對(duì)子宮肉瘤細(xì)胞株中CyclinD的表達(dá)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，CyclinD在整個(gè)細(xì)胞周期中呈過(guò)表達(dá)，且其蛋白半衰期延長(zhǎng)了6～10倍，表明CyclinD在腫瘤的發(fā)生中起了重要作用。Zhai等［13］發(fā)現(xiàn)CyclinA、CyclinE和細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDKs)在LMS中的表達(dá)亦顯著增加，并且CyclinA和CyclinE陽(yáng)性表達(dá)患者生存時(shí)間明顯縮短，指出它們參與了子宮肉瘤的生長(zhǎng)調(diào)控。

EGFR即表皮生長(zhǎng)因子受體，為一種原癌基因，Moinfar等［14］觀察了23例ESS表達(dá)EGFR情況。結(jié)果顯示，3例未分化ESS細(xì)胞全部表達(dá) EGFR，20例低度惡性 ESS中14例(70%)表達(dá)EGFR，EGFR酪氨酸酶激抑制劑易瑞沙針對(duì)EGFR陽(yáng)性的子宮肉瘤患者治療有效。所以，此項(xiàng)檢測(cè)有助于EGFR陽(yáng)性的患者有針對(duì)性的治療。

HER-2基因是酪氨酸激酶癌基因家族的一員，在子宮癌肉瘤中，其在上皮成分過(guò)表達(dá)比間質(zhì)更普遍，且多見(jiàn)于早期階段［15］，可能成為MMT分子靶向治療的潛在標(biāo)記物。

3.2.2 腫瘤抑制基因:TP53也稱腫瘤基因P53，在正常細(xì)胞中它的表達(dá)水平很低，是抑癌基因，在變異的細(xì)胞即癌細(xì)胞中它則呈高水平表達(dá)。P53基因的突變或缺失是導(dǎo)致許多腫瘤發(fā)生的原因，其抗體主要用于各種腫瘤的研究，可作為多種腫瘤預(yù)后的指標(biāo)之一。Seki等［16］發(fā)現(xiàn)12例子宮肉瘤中6例有p53和mdm-2基因表達(dá)異常，這種發(fā)現(xiàn)支持了mdm-2基因擴(kuò)增能使細(xì)胞逃離p53基因的抑制而過(guò)度生長(zhǎng)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的假說(shuō)。Anderson等［17］分別研究了P53在子宮平滑肌腫瘤中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)LMS中均呈陽(yáng)性表達(dá)且患者預(yù)后差。這些提示P53基因可能在腫瘤診斷及判斷預(yù)后中有意義。

p27蛋白又稱激酶抑制蛋白l(KIP-l)，它通過(guò)調(diào)定活化CDK2所需的細(xì)胞周期素E的閡值來(lái)抑制細(xì)胞增殖，是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子，它與腫瘤的發(fā)生和頂后有一定的相關(guān)性。Abargel等［18］研究發(fā)現(xiàn)在MMMT及ESS患者中，p27表達(dá)降低，并指出對(duì)臨床上評(píng)價(jià)腫瘤的惡性程度及侵襲性有意義。

Myocardin是一種轉(zhuǎn)錄輔激活劑，激活心肌或平滑肌基因程序，p21是一種細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑，Kimura等［19］研究指出Myocardin能明顯增加P21活性，二者在子宮平滑肌肉瘤中表達(dá)明顯下調(diào)，Myocardin表達(dá)下調(diào)通過(guò)減少P21表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)增。Myocardin抗擴(kuò)增作用或許可作為子宮平滑肌肉瘤的治療

3.2.3 凋亡調(diào)節(jié)基因:Bcl-2是最重要的抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的基因，尤以Bcl-2在子宮肌瘤中過(guò)度表達(dá)和在子宮肉瘤中Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)者預(yù)后好，推測(cè)此基因可能在抑制腫瘤進(jìn)展或擴(kuò)散方面起一定的作用［20］。Bodner等［20］研究結(jié)果還表明，Bcl-2 在子宮平滑肌瘤中的表達(dá)高于交界性腫瘤和子宮平滑肌肉瘤，且發(fā)現(xiàn)Bcl-2免疫組化陽(yáng)性患者很少有脈管浸潤(rùn)，并指出這種蛋白可以作為一種很好的預(yù)后因子。

臨床上針對(duì)子宮肉瘤分子標(biāo)記物的研究增多，除上述之外，還有 CD10、Kit、CD44、S-100、CD31、CD34、CK、a-AT、SMA、LCA、PC-NA、PTEN、P16、Ki-67等，但一樣缺乏大樣本研究。隨著國(guó)內(nèi)外診斷子宮肉瘤分子標(biāo)記物的逐漸增多，為研究其診斷、治療及判斷預(yù)后提供了重要的指導(dǎo)價(jià)值，如p53、p16、Ki67和Bcl-2等指標(biāo)有望用于預(yù)測(cè)平滑肌肉瘤的預(yù)后等。

總之，子宮肉瘤的發(fā)生可能是因外源性因素或內(nèi)在的遺傳學(xué)上的不穩(wěn)定性的作用造成它的抑制過(guò)程的崩潰，從而得以迅速繁殖并浸潤(rùn)到正常的組織中。隨著人類基因?qū)W研究的發(fā)展，人們可以從細(xì)胞遺傳和分子標(biāo)記物水平對(duì)子宮肉瘤的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討，并在此基礎(chǔ)上對(duì)子宮肉瘤的診治和預(yù)后判斷等方面提供循證醫(yī)學(xué)的方法和證據(jù)，從而可以更好地提高人類生活質(zhì)量。

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