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    芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的新進(jìn)展

    2012-04-09 02:06:21蘇津平郭李璐方小玲
    海南醫(yī)學(xué) 2012年12期
    關(guān)鍵詞:芳香化異位癥卵泡

    蘇津平,郭李璐,方小玲

    (長(zhǎng)沙市中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院婦產(chǎn)科,湖南 長(zhǎng)沙 410011)

    已證實(shí)子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種激素依賴性疾病,不但受血漿雌二醇(E2)水平的影響,還受靶細(xì)胞內(nèi)自身E2的合成與代謝的影響。在美國(guó),子宮內(nèi)膜異位癥是第三大需要住院治療的婦科疾病,它常會(huì)導(dǎo)致患者痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛及不孕等不適,同時(shí)它也是導(dǎo)致子宮切除的一大重要病因。然而,目前只有50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀可經(jīng)傳統(tǒng)藥物或是手術(shù)治療而減輕[1],并且傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療后的復(fù)發(fā)仍是臨床醫(yī)生無法解決的難題,有報(bào)道稱異位內(nèi)膜組織切除后的5年內(nèi),大約有40%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[2],因此我們需要研發(fā)新的、更加有效的藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥。

    1 女性雌激素的合成途徑

    婦女的雌激素來源:1)卵巢(絕經(jīng)前),其合成由卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞在卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)共同作用下完成,這個(gè)過程需要芳香化酶催化,將雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和E2后,進(jìn)入血循環(huán)和卵泡液中;2)體內(nèi)許多性腺外組織,如大腦、腎上腺、脂肪組織、皮膚均能合成雌激素;3)異位子宮內(nèi)膜組織,有研究表明非內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜及內(nèi)異癥患者的在位子宮內(nèi)膜均不表達(dá)芳香化酶,但異位種植的子宮內(nèi)膜組織中卻大量表達(dá),提示異位子宮內(nèi)膜可產(chǎn)生雌激素,并且在低劑量雌激素作用下異位病灶可以發(fā)生增殖。雌激素的主要來源,在絕經(jīng)前為卵巢,絕經(jīng)后為性腺外組織的轉(zhuǎn)化。由此不難得出結(jié)論:任何年齡階段的婦女,無論通過哪條途徑合成雌激素,均需要芳香化酶的參與。

    2 芳香化酶抑制劑的作用原理及分類

    芳香化酶(Aromatase,CYP19)是細(xì)胞色素P450產(chǎn)物中唯一由單基因CYP19編碼的酶,定位在染色體15q21.2帶,是雌激素合成過程中最后一步限速酶,催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇[3]。芳香化酶抑制劑是通過抑制該酶的活性來阻斷雌激素的合成。按作用機(jī)制的不同,AIs分兩類:甾體類和非甾體類。阿那曲唑和來曲唑是口服的、具有高度特異性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑,越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明,這兩種藥物在諸多雌激素依賴性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌中發(fā)揮重要作用。

    3 芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用

    3.1 治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥

    3.1.1 芳香化酶抑制劑聯(lián)合卵巢功能抑制劑在治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥中的優(yōu)勢(shì) 近年來,關(guān)于AIs治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過絕經(jīng)后,主要?dú)w因于該疾病好發(fā)于生育年齡婦女。盡管如此,AIs單獨(dú)用于治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥療效是不滿意的,原因是絕經(jīng)前婦女的卵巢是合成雌激素的主要場(chǎng)所,芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶活性造成體內(nèi)的低雌激素環(huán)境,會(huì)通過下丘腦-垂體-卵巢軸正反饋?zhàn)饔糜谥袠校瓜虑鹉XGnRH和垂體促性腺激素FSH、LH合成和分泌增加,又通過FSH擴(kuò)增卵巢中芳香化酶含量,LH刺激卵巢產(chǎn)生更多的雄烯二酮作為芳香化酶底物,使得雌激素分泌增加。因此,絕經(jīng)前婦女單用AIs常不能完全阻斷卵巢中雌激素合成,短期應(yīng)用甚至?xí)勾萍に厮斤@著升高。于是有學(xué)者提出,芳香化酶抑制劑必須與卵巢功能抑制劑聯(lián)合應(yīng)用,例如促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-α)、孕激素或口服避孕藥等,通過抑制垂體促性腺激素的分泌,才能顯著抑制卵巢功能,將體內(nèi)雌激素降至絕經(jīng)后水平[4-5]。Stein等[6]在對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌婦女的研究中就發(fā)現(xiàn)單用芳香化酶抑制劑并不能很好降低患者血清中雌二醇的濃度,但是加用GnRH-α后雌激素可降至絕經(jīng)后婦女的水平。Ferrero等[7]也認(rèn)為來曲唑與醋酸炔諾酮合用在緩解子宮內(nèi)膜異位癥患者的慢性盆腔疼痛及深部性交痛癥狀方面較單獨(dú)用藥效果更顯著。同時(shí),單獨(dú)應(yīng)用芳香化酶抑制劑增加了卵泡的募集,會(huì)導(dǎo)致卵巢過度刺激和囊腫形成。其原因可能是:1)在中樞部位,芳香化酶抑制劑造成的低雌激素環(huán)境,解除了雌激素對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的負(fù)反饋,使FSH、LH分泌增加從而刺激排卵;2)在外周,通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,使卵巢內(nèi)睪酮一時(shí)性積聚,積聚的睪酮一方面促使生長(zhǎng)卵泡表達(dá)FSH受體,增加卵泡對(duì)FSH的敏感性;另一方面,刺激卵泡的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-I)及其他的內(nèi)分泌、旁分泌因子,通過IGF系統(tǒng)在外周起作用,這與生長(zhǎng)因子(GH)可以提高卵巢對(duì)FSH的反應(yīng)相類似。雄激素還刺激卵泡膜細(xì)胞和顆粒細(xì)胞增殖及抑制凋亡,從而促使竇前卵泡和竇卵泡生長(zhǎng)。因此,用芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者時(shí),應(yīng)聯(lián)合卵巢功能抑制劑,通過抑制垂體促性腺激素的分泌,降低卵巢過度刺激發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Femero等[4]選取12例經(jīng)腹腔鏡診斷為IV型子宮內(nèi)膜異位癥患者,每日予口服來曲唑和地索高諾酮共6個(gè)月,可以改善卵巢過度刺激[8]。Forward等[9]將阿那曲唑與戈舍瑞林聯(lián)合用藥治療一組乳腺癌婦女,也未出現(xiàn)卵巢過度刺激癥狀。子宮內(nèi)膜異位癥是一種慢性疾病,治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程,患者很可能在接受治療的過程中出現(xiàn)不良反應(yīng),嚴(yán)重者甚至因無法耐受而拒絕繼續(xù)治療。因此,藥物副反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率及嚴(yán)重程度直接影響其治療效果。芳香化酶抑制劑由于抑制雌激素合成,會(huì)引起雌激素低下的圍絕經(jīng)期癥狀,例如潮熱、煩躁、失眠、多汗、骨質(zhì)疏松等,甚至出現(xiàn)脫發(fā)[10]。雖然與GnRH-α相比,AIs引起的潮熱沒那么嚴(yán)重,并且發(fā)生的機(jī)率較小,但長(zhǎng)期使用骨質(zhì)疏松明顯,患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛,易骨折,于是就有研究人員建議加用降鈣素、雙磷酸鹽、鈣劑等,通過抑制破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)鈣質(zhì)吸收來預(yù)防骨質(zhì)疏松。不過,Ailawadi等[11]認(rèn)為這種做法是否有效目前沒有證據(jù)??紤]單獨(dú)使用芳香化酶抑制劑往往會(huì)產(chǎn)生較大的副作用,并且花費(fèi)高[12],于是將它與孕激素或者口服避孕藥聯(lián)合使用,發(fā)現(xiàn)不僅可以增強(qiáng)AIs治療效果,而且能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,延長(zhǎng)給藥的時(shí)間,減少藥物花費(fèi)。例如,Attar等[5]就曾選取5例經(jīng)腹腔鏡下病理活檢證實(shí)為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥的絕經(jīng)前患者,經(jīng)手術(shù)和傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意后,改每日口服來曲唑、地索高諾酮共治療6個(gè)月,骨密度未發(fā)生明顯改變。Ferrero等[7]和Simorie等[13]將來曲唑與醋酸炔諾酮聯(lián)合治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥患者6個(gè)月,骨密度也無明顯改變。這些實(shí)驗(yàn)表明,將AIs與反向添加的孕激素或是口服避孕藥合用6個(gè)月并不會(huì)導(dǎo)致明顯的骨質(zhì)流失,適合長(zhǎng)期治療。不過值得一提的是,芳香化酶抑制劑與GnRH-α合用,因其價(jià)格昂貴、骨質(zhì)流失非常嚴(yán)重,不易被患者接受。

    3.1.2 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑聯(lián)合用藥的比較 芳香化酶抑制劑與不同卵巢抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用,他們之間在療效、副反應(yīng)及醫(yī)藥費(fèi)用等方面是有差別的。

    3.1.2.1 芳香化酶抑制劑與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用的優(yōu)勢(shì) 對(duì)于經(jīng)目前手術(shù)和藥物治療效果不滿意的子宮內(nèi)膜異位癥患者,AIs與孕激素/口服避孕藥聯(lián)用可以明顯減輕患者的疼痛、縮小異位子宮內(nèi)膜組織的大小,并且副反應(yīng)小,骨質(zhì)疏松癥狀不明顯。但與口服避孕藥相比,孕激素療效更肯定,且副反應(yīng)較小,費(fèi)用也更低。

    3.1.2.2 芳香化酶與GnRH-α聯(lián)用的優(yōu)勢(shì) 一方面除了GnRH-α能加強(qiáng)芳香化酶抑制劑的作用外,另一方面,AIs也能協(xié)助GnRH-α更好的抑制雌激素的生成,兩者形成互補(bǔ)。其作用原理是,AIs不但可以減少GnRH-α無法起作用的相當(dāng)一部分在性腺外組織合成的雌激素,例如脂肪組織、皮膚及異位子宮內(nèi)膜組織等,而且,它還能抑制GnRH-α的“點(diǎn)火效應(yīng)”。因?yàn)镚nRH-α在用藥初期與GnRH受體結(jié)合時(shí),會(huì)出現(xiàn)短暫的FSH、LH升高,導(dǎo)致雌激素水平的瞬時(shí)升高,從而出現(xiàn)一些不良種反應(yīng),例如加重子宮內(nèi)膜異位癥患者的痛經(jīng)癥狀、突破性出血等,這種現(xiàn)象通常需要兩周才能完全抑制。有研究人員在對(duì)9名經(jīng)腹腔鏡證實(shí)為IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者實(shí)施亮丙瑞林治療的最初5 d加服來曲唑2.5 mg/d,分別于用藥的第1、2、3、4、5、6天檢測(cè)血清中FSH、LH、E2和孕酮(P)濃度,發(fā)現(xiàn)FSH和LH在用藥第一天出現(xiàn)了瞬時(shí)升高,其后急劇下降,第4天降至基線水平,血清中E2在來聯(lián)合曲唑治療第1天就顯著下降,P在患者治療第1、2天有細(xì)微程度的升高后也出現(xiàn)下降。提示,在GnRH-α用藥的最初5 d加用芳香化酶抑制劑可以削弱其“點(diǎn)火效應(yīng)”[14-15]。在治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的慢性盆腔疼痛時(shí),Mousa等[19]曾對(duì)來曲唑加醋酸炔諾酮(N組)與來曲唑加曲普瑞林(T組)兩組之間的藥效及不良反應(yīng)進(jìn)行過比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的痛經(jīng)及深部性交痛癥狀均明顯好轉(zhuǎn);與N組比較,T組異位病灶的體積縮小更顯著;兩組中因發(fā)生不良反應(yīng)而需中止治療的的人數(shù)差別很大,T組有8例(44.4%),N組有1例(5.9%);T組骨質(zhì)流失嚴(yán)重,N組卻未出現(xiàn)該現(xiàn)象。不難看出,芳香化酶抑制劑與GnRH-α聯(lián)用治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果要優(yōu)于醋酸炔諾酮,可是前者花費(fèi)高,不良反應(yīng)嚴(yán)重,患者常因無法耐受而被迫中止治療,增加復(fù)發(fā)率。由此可見,AIs與孕激素聯(lián)用可能更適合協(xié)助芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥。

    3.2 治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥 子宮內(nèi)膜異位癥雖然好發(fā)于生育年齡婦女,但它同樣也會(huì)發(fā)生在絕經(jīng)后婦女,所占比例為2%~5%[10],雖然少見,但是一旦出現(xiàn)會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前對(duì)于絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療,尚缺乏滿意的手段。

    3.2.1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的治療現(xiàn)狀 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的一線治療是手術(shù),理由是絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥有惡變傾向,因此需要切除。盡管手術(shù)作為治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的首選,但是手術(shù)后復(fù)發(fā)的概率同時(shí)也在增加,并且考慮到有些手術(shù)困難,因此有效的二線治療和替代的一線治療都是需要考慮的。傳統(tǒng)的性激素治療藥物對(duì)于治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥患者療效均不理想,這就需要換另一種藥物來減少雌激素產(chǎn)物。與GnRH-α等治療相比,AIs可能是目前為止治療絕經(jīng)期子宮內(nèi)膜異位癥的有效手段,因?yàn)樵撍幬锬芨M(jìn)一步阻斷卵巢外組織合成雌激素,而這一雌激素合成途徑恰是絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者雌激素來源的主要通路[14]。

    3.2.2 關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的病例報(bào)道 目前關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的案例報(bào)道數(shù)量非常有限,到目前為止只有5例,因此,對(duì)此做出的相關(guān)結(jié)論有一定局限性。5個(gè)案例,年齡介于47~61歲,其中3例接受了傳統(tǒng)性激素治療并最終行根治性手術(shù)而絕經(jīng),另2例為保守手術(shù)、自然絕經(jīng);2例絕經(jīng)后行激素替代(HRT)治療,其中1例服用至子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)而停藥,另1例在復(fù)發(fā)前3年則已經(jīng)停藥;5例復(fù)發(fā)后給予芳香化酶抑制劑治療的時(shí)間期限為4~18個(gè)月不等,但疼痛癥狀均獲得了改善,異位病灶體積也明顯縮??;出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是骨質(zhì)疏松和潮熱[16-21]。

    4 結(jié) 語

    AIs是自1980s以來對(duì)EMs治療的又一大突破,除了能改善患者的主觀癥狀外,在縮小異位內(nèi)膜病灶體積等客觀定量方面也有顯著療效。

    關(guān)于芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥,目前研究的對(duì)象大多都是經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療效果不滿意,因手術(shù)并發(fā)癥多、嚴(yán)重而拒絕手術(shù)或是術(shù)后復(fù)發(fā)拒絕再次手術(shù)的難治性子宮內(nèi)膜異位癥患者,例如直腸陰道隔型、腸道、泌尿道子宮內(nèi)膜異位癥等。因?yàn)榕c傳統(tǒng)治療方法比較,芳香化酶抑制劑發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率增加,會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng),且治療費(fèi)用高,許多研究者認(rèn)為芳香化酶抑制劑僅能用于拒絕手術(shù)或經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療無效的難治性子宮內(nèi)膜異位癥。這其中,AIs與卵巢抑制劑的合用成為治療絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜異位癥更為有效的手段,特別是AIS與孕激素的聯(lián)用,因其治療方法較其他藥物更簡(jiǎn)單、價(jià)格低且副作用少更而適合用于長(zhǎng)期治療。

    盡管近年來關(guān)于AIs治療絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥的研究數(shù)據(jù)有限,現(xiàn)在下結(jié)論尚不成熟,但是從這5例報(bào)告中[16-21]不難看出,AIs能有效改善絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀,且明顯縮小異位病灶體積,為此,AIs不失成為手術(shù)禁忌者的一線和手術(shù)復(fù)發(fā)者的二線治療手段。

    現(xiàn)階段研究芳香化酶抑制劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的時(shí)間周期較短,對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間治療的療效、不良反應(yīng)及停藥后復(fù)發(fā)等問題尚不清楚,并且AIs對(duì)育齡期婦女生育功能的影響也有待進(jìn)一步研究。所以,在AIs廣泛應(yīng)用于臨床之前,還需要從大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲取更多的數(shù)據(jù)支持。

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