細(xì)胞因子在子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)的研究進(jìn)展

沈正龍，鄭學(xué)剛

湖北民族學(xué)院醫(yī)學(xué)院(湖北 恩施 445000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)近年來發(fā)病率呈明顯升高趨勢[1]，本病在病理上呈良性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，但具有類似惡性腫瘤的種植、侵蝕及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，給患者帶來巨大的痛苦。引起EMs 的原因多而復(fù)雜，弄清其病理變化對預(yù)防和治療EMs將有很大的突破。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對EMs的研究已經(jīng)深入到細(xì)胞因子水平[2,3]。本文就MMP-9、Ang-2、CD44、P450arom等細(xì)胞因子在EMs患者中的病理變化進(jìn)行概述。

1 MMP-9及相關(guān)細(xì)胞因子與EMs的關(guān)系

MMP-9即金屬蛋白酶-9，對細(xì)胞的遷移、侵襲、活化及血管重塑等均起著重要作用。研究表明金屬蛋白酶與EMs的發(fā)生和發(fā)展有著密切的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MMP-9在EMs組織中表達(dá)明顯增高，尤其對異位的內(nèi)膜在宮腔外的種植非常重要。且MMP-9的表達(dá)隨著EMs臨床分期的加重而增高，提示MMP-9可能是導(dǎo)致EMs進(jìn)展的一個(gè)重要蛋白酶[4,5]。

MMP-9和MCP-I在腹腔液及囊液中的高表達(dá)，提示腹腔內(nèi)環(huán)境的改變是EMs的重要發(fā)病機(jī)制，且二者均隨著EMs臨床分期的加重而水平增高，提示MMP-9和MCP-I在EMs的發(fā)病機(jī)制中可能具有協(xié)同作用[4]。EMs患者的在位內(nèi)膜可能因MMP-9的過度表達(dá)而導(dǎo)致比正常內(nèi)膜更強(qiáng)的蛋白水解能力，結(jié)果一旦逆流入腹腔，能夠穿透其周圍的基底膜并降解局部的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，從而侵襲腹膜及周圍的結(jié)締組織，同時(shí)在MMP-9促細(xì)胞間黏附和促血管形成的共同影響下，它可以在異位種植生長并不斷擴(kuò)大[6-8]。EMs在位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞表達(dá)于子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞漿中的MMP-9、survivin獨(dú)立于月經(jīng)周期及疾病分期而持續(xù)性高表達(dá)，表明子宮內(nèi)膜在位內(nèi)膜通過高表達(dá)MMP-9、survivin而具備較強(qiáng)的抗凋亡能力和促進(jìn)新生血管生成能力，使其得以在異位局部種植并向周圍侵襲[9]；MMP-9與survivin通過共同過度表達(dá)使在位內(nèi)膜對抗凋亡能力和降解周圍基質(zhì)能力增強(qiáng)，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生存能力增強(qiáng)并易于由原位脫落，從而才有機(jī)會隨月經(jīng)逆流入腹腔后繼續(xù)存活，并種植生長及浸潤在子宮腔外周圍組織。張軍等初步認(rèn)為EMs發(fā)生過程中的早期源頭事件可能是兩者在EMs在位內(nèi)膜中高表達(dá)，并且兩者表達(dá)間具有明顯正相關(guān)性，推測兩者于在位內(nèi)膜中協(xié)同性高表達(dá)是EMs形成及進(jìn)展過程中具有關(guān)鍵的作用，可能繼續(xù)參與EMs的進(jìn)展及加重過程。提示以survivin與MMP-9為EMs源頭治療的重要靶標(biāo)治療可能是研究的新方向[10]。

EMs組織中的MMP-2和MMP-9的蛋白表達(dá)明顯高于各自的正常子宮內(nèi)膜，在異位子宮內(nèi)膜中MMP-2和MMP-9的表達(dá)之間無相關(guān)關(guān)系或相關(guān)很弱[11]。MMP-9和VEGF-165在異位子宮內(nèi)膜組織中過度表達(dá)，而TIMP-3表達(dá)減少，使異位內(nèi)膜組織更具有侵襲力，可能在EMs的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。

雌激素以受體依賴性方式作用于c-fos，繼而導(dǎo)致MMP-9基因表達(dá)增強(qiáng)，最終使子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞侵襲力增強(qiáng)。提示MMP-9、c-fos可能是雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞侵襲的途徑之一[13]。

2 Ang-2及相關(guān)因子與EMs的關(guān)系

Ang-2即血管生成素Ⅱ，因?yàn)楫愇辉畹陌l(fā)生發(fā)展必須要有新生血管提供血液，故血管形成在EMs的發(fā)病中具有重要作用。而Ang-2通過與內(nèi)皮細(xì)胞特異性酪氨酸酶受體結(jié)合，在生理性及病理性血管生成中具有重要作用[14]。

Ang-2可能是血管生成的信號，并通過與受體結(jié)合，使血管內(nèi)皮細(xì)胞同周圍的支持細(xì)胞之間發(fā)生解離，從而降低血管的穩(wěn)定性并且導(dǎo)致異位內(nèi)膜組織相對缺氧。這種缺氧可引起VEGF的釋放，促使內(nèi)皮細(xì)胞的增生，導(dǎo)致血管的重構(gòu)和形成，使局部血管數(shù)量及面積增多，利于異位子宮內(nèi)膜的種植和生長[15]。宋娟等研究結(jié)果提示，EMs異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜Ang-2表達(dá)均較正常子宮內(nèi)膜高，說明Ang-2在EMs的發(fā)生及發(fā)展過程中具有重要作用，推測由于月經(jīng)期脫落缺氧的子宮內(nèi)膜提升Ang-2的表達(dá)，使血管生成增強(qiáng)，有利于異位內(nèi)膜的種植和發(fā)展[16]。Ang-2主要表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞，提示EMs患者在高表達(dá)的Ang-2的作用下，一方面使子宮內(nèi)膜具有較強(qiáng)的微血管生成能力，即一旦這種內(nèi)膜脫落逆流入腹腔，則具有較強(qiáng)的種植和生長能力，在異位組織中侵襲生長；另一方面又不斷增強(qiáng)血管通透性，形成正反饋過程，不斷促進(jìn)異位病灶的發(fā)生發(fā)展。Ang-2與Tie-2的表達(dá)水平EMs在分泌期均較高，二者相結(jié)合誘導(dǎo)在位內(nèi)膜的新生血管生成，從而促進(jìn)EMs的發(fā)生。EMs患者的在位內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜表達(dá)Ang-2及Tie-2的水平亦均與月經(jīng)周期有關(guān)[17]。

3 CD44及相關(guān)因子與EMs的關(guān)系

人類CD44基因位于11號染色體短臂，全長約50kb，由20個(gè)高度保守的外顯子組成，每個(gè)外顯子長度約70-210bp不等，中間由長短不一的內(nèi)含子分隔。近年來，有許多研究發(fā)現(xiàn)CD44與EMs有較大關(guān)系[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，EMs異位子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞CD44的表達(dá)顯著高于正常子宮內(nèi)膜，認(rèn)為CD44的異常表達(dá)可能與EMs的發(fā)生有關(guān)。由于異位內(nèi)膜上皮細(xì)胞CD44的表達(dá)在EMs中異常增高，可能導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞易于在異位處侵蝕細(xì)胞外基質(zhì)并在異位處種植及生長，使異位子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞表現(xiàn)為浸潤現(xiàn)象。由于CD44的異常表達(dá)增加了異位子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的游動性，進(jìn)一步增強(qiáng)了異位病灶的廣泛播散，而異位病灶易于在盆腹腔種植、轉(zhuǎn)移及生長[18]。CD44s在間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)，使異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)強(qiáng)度明顯大于正常內(nèi)膜，可能協(xié)同腺上皮細(xì)胞黏附腹膜[19]。

EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織CD44s、CD44v6的表達(dá)與正常內(nèi)膜存在差異，CD44s在EMs增生期在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞膜上有不同程度的表達(dá)，EMs分泌期在位內(nèi)膜的腺上皮細(xì)胞CD44s的表達(dá)強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，與異位內(nèi)膜表達(dá)強(qiáng)度無差別，提示EMs在位內(nèi)膜CD44s的表達(dá)已經(jīng)發(fā)生改變，使脫落的高表達(dá)的內(nèi)膜細(xì)胞易于在腹腔粘附[20]。EMs在位內(nèi)膜CD44s可隨月經(jīng)周期而周期性的表達(dá)，但在異位內(nèi)膜幾乎不表達(dá)，這說明可能與性激素的調(diào)節(jié)有關(guān)。這些都提示CD44的表達(dá)可能在EMs的發(fā)病過程中起著非常重要的作用[21,22]。

CD44細(xì)胞因子在EMs在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜分子水平、基因水平的的研究，以及腹腔內(nèi)環(huán)境、卵巢激素對其表達(dá)的影響，可能為將來更好地治療EMs提供新的思路[23]。

4 P450arom及相關(guān)因子與EMs的關(guān)系

P450arom(p450芳香化酶)是細(xì)胞色素P450的一種。P450arom位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，由血紅蛋白和酶蛋白構(gòu)成。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，EMs患者的在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織中芳香化酶異常表達(dá)，而在正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞中卻未發(fā)現(xiàn)芳香化酶的表達(dá)。提示EMs存在基因缺陷,當(dāng)有低水平異常表達(dá)芳香酶時(shí)內(nèi)膜隨經(jīng)血逆流到達(dá)盆腔腹膜,可致炎性反應(yīng),使局部芳香酶活性呈指數(shù)增加[24]。在增生期與分泌期表達(dá)無差異，提示芳香化酶P450的異常表達(dá)可促進(jìn)局部的雌激素合成增加，促進(jìn)具有生長功能的子宮內(nèi)膜在異位病灶生長，最終導(dǎo)致EMs的發(fā)生。但其陽性表達(dá)沒有隨病情加重而上升，這提示芳香化酶P450在EMs的表達(dá)與EMs分期無相關(guān)性，其表達(dá)表示異位病灶的活性，與EMs嚴(yán)重程度沒有相關(guān)關(guān)系[25,26]。

綜上，EMs與MMP-9、Ang-2、CD44、P450arom等相關(guān)細(xì)胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，在EMs的各個(gè)階段這些細(xì)胞因子的水平都出現(xiàn)了異常，總結(jié)這些因子在EMs中的機(jī)制改變，可以為臨床的預(yù)防、診斷和治療提供科學(xué)的理論支持。

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