拉米夫定對乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響及安全性

張曉明

(江蘇省東海縣人民醫(yī)院，江蘇東海222300)

我國是HBV感染大國，HBV宮內(nèi)傳播是免疫失敗主要原因。有研究發(fā)現(xiàn)，服用拉米夫定治療過程中受孕而不愿終止妊娠者的宮內(nèi)感染發(fā)生率為0［1］，且近期無明顯不良反應(yīng)，考慮宮內(nèi)感染發(fā)生率明顯下降與早期治療有關(guān)。本研究嘗試從妊娠中期開始應(yīng)用拉米夫定來降低高病毒載量孕婦體內(nèi)HBV含量，從而降低HBV宮內(nèi)傳播。

1 對象與方法

1.1 研究對象:選取2007年10月至2011年10月在本院婦產(chǎn)科就診的孕婦及其新生兒。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡20～40歲，孕20～26周;②血清HBsAg陽性，血清HBV DNA≥1×106copies/mL，既往未使用抗病毒治療;③孕早期無先兆流產(chǎn)、保胎等病史;④血清甲、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志檢查呈陰性;⑤彩色多普勒超聲排除胎兒畸形;⑥孕期未使用其他藥物，如免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性藥物或皮質(zhì)激素等;⑦丈夫無HBV感染;⑧同意治療并書面簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 分組:向符合入選標(biāo)準(zhǔn)的孕婦詳細(xì)告知妊娠晚期予以乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及妊娠中期開始拉米夫定抗病毒治療行宮內(nèi)阻斷的相關(guān)事項(xiàng)，根據(jù)其意愿分為拉米夫定組57例和HBIG 66例。

1.2.2 用藥方法:拉米夫定組孕婦于妊娠20～26周開始服用拉米夫定，每日100 mg，定時服藥并持續(xù)至分娩后。HBIG組孕婦于妊娠28周起每2周予HBIG 200IU肌內(nèi)注射至分娩后。所有新生兒出生時及出生后15天分別肌內(nèi)HBIG 200IU，0、1、6月每次肌內(nèi)注射基因工程乙型肝炎疫苗20 ug。1.2.3 研究指標(biāo):①療效指標(biāo)包括拉米夫定組與HBIG組的宮內(nèi)傳播發(fā)生率、母嬰垂直傳播率(宮內(nèi)傳播+產(chǎn)時傳播)、肝功能復(fù)常率、DNA下降和轉(zhuǎn)陰率;②安全性指標(biāo)包括孕婦對抗病毒藥物的不良反應(yīng)、妊娠及分娩并發(fā)癥、分娩孕周、分娩方式、血液學(xué)和生化檢查、新生兒生長發(fā)育指標(biāo)(身長、體重、胸圍)、Apgar評分、新生兒畸形率等。

1.2.4 檢測方法:HBIG組孕婦于治療前及分娩前采集靜脈血，檢測肝腎功能、HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA定量。拉米夫定組孕婦于治療前、開始治療后每2周、分娩前采集靜脈血，檢測肝腎功能、HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA定量，并于治療前及分娩前檢測血常規(guī)。所有新生兒于出生即刻和未預(yù)防免疫前、1月、7月和1歲時分別采集靜脈血，檢測HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA定量。HBV血清標(biāo)志物采用ELISA法檢測，試劑購自上?？迫A生物技術(shù)公司。肝腎功能由全自動生化分析儀檢測。血清HBV DNA定量采用熒光定量PCR法，可檢測范圍為5×102～1×109copies/mL。

1.2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn):新生兒出生時外周血HBV DNA和(或)HBsAg陽性為母嬰垂直傳播;出生時外周血HBV DNA和(或)HBsAg陽性并持續(xù)至1月齡者為宮內(nèi)傳播，1月時轉(zhuǎn)陰為產(chǎn)時傳播。

1.2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用 SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用±s表示，用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料:共123例患者，拉米夫定組與HBIG組患者的年齡、孕產(chǎn)次、所生嬰兒性別比、治療前肝功能異常比例、HBV DNA定量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 臨床療效

2.2.1 對HBV DNA的影響:拉米夫定組57例孕婦分娩前HBV DNA轉(zhuǎn)陰19例，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為33.3%(19/57例)，共55例 HBV DNA下降 ＞2個 log10拷貝/mL，2例HBV DNA下降＜2個log 10拷貝/mL，平均下降(4.89±2.16)log 10拷貝/mL。根據(jù)2005年《慢性乙型肝炎防治指南》將抗病毒治療后HBV DNA下降≥2 log/mL作為病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)，本研究中拉米夫定組抗病毒治療14～20周有效率達(dá)96.5%(55/57例)，HBIG組應(yīng)用 HBIG治療前后 HBV DNA定量無明顯變化。

2.2.2 對肝功能的影響:拉米夫定組患者用藥前肝功能異常25例，分娩前全部恢復(fù)正常，肝功能復(fù)常率為100%。HBIG組用藥前肝功能異常26例，使用常規(guī)保肝降酶藥物治療，分娩前檢測肝功能ALT全部正常。分娩前兩組肝功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 對HBV母嬰垂直傳播的影響:拉米夫定組57例新生兒中有1例出生時HBV DNA陽性(5.2×103copies/mL)，6例出生時HBsAg陽性，1月時HBsAg和(或)HBV DNA均陰性，母嬰HBV宮內(nèi)傳播率為0，垂直傳播率為12.3%(7/57例)。HBIG組66例新生兒有27例出生即刻HBsAg陽性，其中8例HBV DNA陽性，1月齡時有10例HBsAg陽性，同時HBV DNA亦陽性，宮內(nèi)傳播率為15.2%(10/66例)，垂直傳播率為40.9%(27/66例)。拉米夫定組57例嬰兒全部隨訪至半年，其中46例隨訪至1歲，檢測HBsAg及HBV DNA均陰性。HBIG組66例嬰兒全部隨訪至半年，其中59例隨訪至1歲，10例宮內(nèi)感染嬰兒均為HBsAg、HbeAg、抗－HBc、HBV DNA陽性，HBV DNA 定量均 ＞1×106copies/mL。拉米夫定組出生時母嬰垂直傳播率及宮內(nèi)傳播率均低于HBIG組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為12.53和9.4，均 P ＜0.05)。

2.2.4 嬰兒抗－HBs比較:拉米夫定組嬰兒1歲時抗－HBs平均為(554.33±221.57)mIU/mL，HBIG 組抗 －HBs平均為(522.09 ±236.62)mIU/mL，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.71，P ＞0.05)。

2.3 安全性:拉米夫定組孕婦在用藥期間、分娩前后無不良反應(yīng)，亦無明顯分娩并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者在胎齡、產(chǎn)后出血量、產(chǎn)后出血率、剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體重、身長、Apgar評分等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= －0.16，t= －1.34，χ2=0.01，χ2=0.06，t= －0.46，t= －0.75，t=1.51，均 P ＞0.05)。拉米夫定組57例隨訪至半年及46例隨訪至1歲的嬰兒生長發(fā)育無異常。HBIG組有1例新生兒(男性)發(fā)生先天性肛門閉鎖伴直腸尿道瘺，畸形發(fā)生率為1.52%(1/66例)。

3 討論

HBV DNA定量與宮內(nèi)傳播的發(fā)生率成正相關(guān)［2］。Lin等［3］認(rèn)為，當(dāng)孕婦血清中HBV DNA水平＞1×108copies/mL時，即使采取免疫方法，宮內(nèi)感染率仍高達(dá)43%，若HBV DNA水平降至1×106copies/ml以下時，將減少30%的HBV母嬰傳播的危險。采用高效安全的抗病毒藥物降低母血中病毒含量，有望減少新生兒宮內(nèi)感染及免疫失敗的發(fā)生。核苷類抗病毒藥物如拉米夫定可持續(xù)抑制HBV DNA的復(fù)制，從根本上降低體內(nèi)HBV含量。本研究中57例孕婦均為病毒水平高、HBV復(fù)制活躍的患者，經(jīng)拉米夫定病毒治療后，病毒含量大為降低，最終無一例宮內(nèi)傳播發(fā)生，較HBIG宮內(nèi)阻斷率(15.2%)明顯降低，提示拉米夫定可在降低病毒含量的同時減少胎兒宮內(nèi)感染率。

胎兒發(fā)育期間存在誘發(fā)畸形的敏感期，一般發(fā)生在妊娠前3月，尤其在妊娠8周內(nèi)第三性最高。本研究治療開始時間選擇妊娠中期(20～26周)，因?yàn)樘簩m內(nèi)發(fā)育至孕15～16周時各重要臟器才能基本發(fā)育完成，至20周生長趨于平穩(wěn)。另外，根據(jù)拉米夫定治療乙型肝炎的研究，一般需要治療4～8周才能使血清病毒含量明顯降低。本研究57例抗病毒治療孕婦宮內(nèi)感染率為0，宮內(nèi)感染的發(fā)生可能與治療時間密切相關(guān)，應(yīng)盡早降低母體HBV DNA水平更有利于HBV宮內(nèi)感染的控制。

拉米夫定為左旋反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，不干擾人類DNA的合成。全世界已有大量孕婦服用拉米夫定抗HBV治療，并證明其安全有效。國外抗反轉(zhuǎn)錄酶藥物妊娠登記處檢測3583例孕婦，其中1391例妊娠早期即使用藥物治療的出生嬰兒，缺陷不高于疾病預(yù)防控制中心的群體監(jiān)測數(shù)據(jù)［4］。本研究中拉米夫定組嬰兒出生時無1例發(fā)生缺陷，1月齡未發(fā)現(xiàn)異常，孕婦亦未發(fā)生不良反應(yīng)，無明顯妊娠及分娩并發(fā)癥發(fā)生，兩組孕婦剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率及其他不良妊娠率無明顯差異。拉米夫定組57例嬰兒生長發(fā)育情況良好，無不良事件發(fā)生，與HBIG組66例嬰兒情況無差異。提示本研究中拉米夫定對母嬰的安全性良好，但仍需要長期隨訪。本研究中HBIG組新生兒出生時有40.9%(27/66例)HBsAg陽性，其中17例在1月齡時轉(zhuǎn)陰，可能因?yàn)榉置溥^程中的少量母血或陰道分泌物進(jìn)入胎兒體內(nèi)而造成產(chǎn)時垂直傳播，病毒或HBsAg通過出生后的主動和被動免疫迅速清除而轉(zhuǎn)為陰性;而拉米夫定組57例新生兒僅5例發(fā)生垂直傳播，兩組比較差異明顯，證明拉米夫定抗病毒治療降低母體病毒載量不僅可降低HBV母嬰宮內(nèi)傳播，還可降低產(chǎn)時傳播的風(fēng)險。另外，HBIG組在1月齡時仍有10例HBV DNA水平均較高，顯示新生兒體內(nèi)有HBV大量復(fù)制，此類宮內(nèi)感染兒最易發(fā)生出生后的免疫治療失敗而成為HBV慢性攜帶者或慢性乙型肝炎患者。

［1］ 蘇關(guān)關(guān)，趙年豐，方素華，等.慢性乙型肝炎患者妊娠期服用拉米夫定的安全性和抗病毒效果觀察［J］.肝臟，2002，7:84－86.

［2］ 武四云，郭婧婧，陳遠(yuǎn)林.孕婦血清中乙型肝炎病毒復(fù)制水平與胎兒宮內(nèi)感染的關(guān)系［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，17:360－362.

［3］ Lin J，Liao S，Han JL，et al.Correlation between neonatal hepatitis B and maternal serum hepatitis B virus DNA copies［J］.Pediatr Res，2000，47:342.

［4］ Watts DH，Covington DL，Beckerman K，et al.Assessing the risk of birth defects associated with antiretroviral exposure during pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，191:985 －992.