急性肝衰竭預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)及研究進(jìn)展

段鐘平，朱隴東，2

（1.首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069；2.蘭州大學(xué) 第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

急性肝衰竭預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)及研究進(jìn)展

段鐘平1，朱隴東1，2

（1.首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京佑安醫(yī)院，北京 100069；2.蘭州大學(xué) 第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

急性肝衰竭病情進(jìn)展迅速，除肝臟移植外目前缺乏比較有效的內(nèi)科治療手段，死亡率高。隨著肝臟移植手術(shù)開展和普及，對(duì)急性肝衰竭患者進(jìn)行早期準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，對(duì)患者下一步的臨床治療決策至關(guān)重要。我們對(duì)目前主要急性肝衰竭預(yù)后模型做一綜述，分析其優(yōu)點(diǎn)及局限性，希望國(guó)內(nèi)能加強(qiáng)相關(guān)的研究。

急性肝衰竭；預(yù)后模型；評(píng)估

肝臟功能衰竭（肝衰竭）是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群［1］。急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是肝衰竭中進(jìn)展最快的一個(gè)臨床類型，特征是起病急，發(fā)病2周內(nèi)即出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病，死亡率高。

目前能引起肝衰竭的病因很多，在亞洲和非洲人群病毒性肝炎是ALF的主要病因，包括甲型肝炎、乙型肝炎、戊型肝炎，中國(guó)以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染為主。西方國(guó)家以藥物和毒物中毒為主，如乙酰氨基酚和酒精等。在發(fā)達(dá)國(guó)家ALF的發(fā)生率為10～60／千萬人口［2］。ALF進(jìn)展迅速，內(nèi)科治療缺乏有效的藥物，死亡率高達(dá)70%以上［3］。近年肝臟移植在臨床上逐漸推廣應(yīng)用，使得ALF死亡率根據(jù)病情嚴(yán)重程度和是否能獲得肝臟移植治療而介于13%～33%［4－5］。肝臟移植被認(rèn)為是目前全世界范圍內(nèi)治療終末期肝病包括急性肝衰竭最有效的治療手段，但供體短缺問題十分突出。所以做好對(duì)ALF患者進(jìn)行早期和準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估，對(duì)預(yù)后不良符合肝臟移植標(biāo)準(zhǔn)者及時(shí)給予肝臟移植治療，提高其生存率，對(duì)可能存活者積極內(nèi)科治療，避免不必要的肝臟移植，從而減輕患者昂貴費(fèi)用支出，提高肝臟移植資源的合理利用，顯得十分重要。我們就臨床上應(yīng)用的幾種判斷急性肝衰竭預(yù)后的模型和近期新模型的研究進(jìn)展做一綜述，并分析了其優(yōu)缺點(diǎn)。

1 CTP評(píng)分系統(tǒng)

1964年Child與Turcotte提出Child－Turcotte肝病嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。采用白蛋白、腹水、肝性腦病、血清膽紅素（TBIL）和營(yíng)養(yǎng)狀況將肝硬化患者分為A、B、C組，用于評(píng)價(jià)肝功能的儲(chǔ)備。1973年P(guān)ugh將其完善，即 Child－Turcotte－Pugh評(píng)分［6］（簡(jiǎn)稱CTP評(píng)分）。CTP評(píng)分目前主要用來評(píng)價(jià)肝硬化患者手術(shù)的危險(xiǎn)性，評(píng)價(jià)肝臟移植術(shù)后病死率［7］。自Child與 Turcotte提出Child－Turcotte分級(jí)并經(jīng)Pugh完善以來，該模型已在臨床廣泛應(yīng)用四十余年，在評(píng)估肝硬化患者肝功能儲(chǔ)備、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后方面得到廣泛應(yīng)用和承認(rèn)。但是也存在以下缺陷：①模型中主觀性較強(qiáng)的指標(biāo)如腹水會(huì)對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生偏差。②客觀指標(biāo)白蛋白、膽紅素、PT因檢測(cè)方法不同，檢測(cè)值可比性會(huì)有影響。③缺乏對(duì)納入指標(biāo)動(dòng)態(tài)的觀察判斷。④缺少重要的參數(shù)指標(biāo)，如血清肌酐（SCr）。臨床顯示晚期肝硬化患者出現(xiàn)肝腎綜合征時(shí)，其死亡率幾乎達(dá)100%，所以有人希望加入新的變量和復(fù)雜的檢測(cè)指標(biāo)從而提高預(yù)測(cè)預(yù)后的準(zhǔn)確度。本指標(biāo)在ALF預(yù)后判斷方面應(yīng)用也較少。

2 MELD評(píng)分

2001年，美國(guó)Moyo Clinic的Malinchoc和Kamath［8］創(chuàng)立了一個(gè)可以判斷晚期肝病病情的新的肝功能分級(jí)方式，即 MELD（Model for End－Stage Liver Disease，晚期肝病模型）評(píng)分，它由血清肌酐（Cr）、總膽紅素（TBIL）、凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率（INR）和病因這4項(xiàng)基本要素組成。MELD評(píng)分＝3.8×loge［膽紅素（mg／L）］＋11.2×loge（INR）＋9.6×loge［肌酐 （mg／L）］＋6.4× （病因：膽汁性或酒精性0；其他l）。在MELD的基礎(chǔ)之上，有學(xué)者將其改良，增加了與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，如MELD－Na評(píng)分及iMELD評(píng)分等。且已有研究表明［9－10］，各類改良 MELD評(píng)分在評(píng)價(jià)肝功能衰竭預(yù)后方面優(yōu)于MELD評(píng)分。

與CTP評(píng)分比較，MELD評(píng)分模型優(yōu)勢(shì)在于：①M(fèi)ELD評(píng)分是經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理處理得出的數(shù)學(xué)模型，其公式有更合理的臨床意義。②考慮到疾病發(fā)展的多環(huán)節(jié)和多因素復(fù)雜性，所以它設(shè)置了影響肝衰竭預(yù)后的幾個(gè)重要指標(biāo)。如引入了血肌酐，考慮到了腎臟功能對(duì)終末期肝病的預(yù)后影響。③該評(píng)分系統(tǒng)指標(biāo)均采用了客觀指標(biāo)，盡量減少了主觀指標(biāo)對(duì)疾病預(yù)后的影響。④考慮到病因不同對(duì)疾病的結(jié)局亦有差別的事實(shí)。美國(guó)ALF研究小組數(shù)據(jù)顯示：甲型肝炎和局部缺血引起的ALF預(yù)后較好，自然生存率約60%，而對(duì)藥物誘導(dǎo)的ALF、乙型肝炎和病因未定型ALF預(yù)后較差，自然生存率約25%。所以MELD考慮到病因有一定合理性。⑤它是一個(gè)連續(xù)的評(píng)分系統(tǒng)，可對(duì)病情的嚴(yán)重程度作出細(xì)致的劃分，有效減少了高限效應(yīng)的影響。美國(guó)器官切取和移植網(wǎng)絡(luò)（The Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）／美國(guó)器官移植分配網(wǎng)（The United Network for Organ Sharing，UNOS）委員會(huì)在 MELD基礎(chǔ)上提出了供肝利用政策，由OPTN／UNOS指導(dǎo)委員會(huì)在2001年11月批準(zhǔn)，從2002年2月開始正式將MELD評(píng)分作為成人肝臟移植的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)MELD評(píng)分決定肝臟移植順序，以便更合理地提供肝臟移植治療。歐洲亦于2005年將MELD評(píng)分作為肝臟移植的標(biāo)準(zhǔn)。

該模型不足之處在于：①對(duì)影響終末期肝病患者預(yù)后的影響因素納入指標(biāo)過少，因?yàn)閷?duì)年齡.基礎(chǔ)病變.靜脈曲張.腹膜炎.肝性腦病等許多影響預(yù)后的因素未加以考慮，會(huì)影響預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。②盡管盡量采用了各實(shí)驗(yàn)室易獲取、可重復(fù)測(cè)量的指標(biāo)，但仍存在指標(biāo)可比性差的缺陷，如INR可將口服抗凝治療患者的PT標(biāo)準(zhǔn)化但它是否適合于肝病患者，仍存在爭(zhēng)議。③對(duì)病因的歸納過于簡(jiǎn)單，如果是多重病因患者，則原評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)會(huì)對(duì)預(yù)后評(píng)估產(chǎn)生偏差。

3 KCH標(biāo)準(zhǔn)

King′s College Hospital標(biāo) 準(zhǔn) （KCH 標(biāo) 準(zhǔn)）于1989年主要針對(duì)歐美國(guó)家最常見的急性藥物性肝衰竭提出，也是最常用的ALF預(yù)后和急癥肝臟移植參考標(biāo)準(zhǔn)之一。該標(biāo)準(zhǔn)將急性肝衰竭分為非乙酰氨基酚和乙酰氨基酚中毒所致兩大類。對(duì)于非乙酰氨基酚導(dǎo)致的ALF，凝血酶原時(shí)間PT＞100s（或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值INR＞6.5s）或滿足以下任意三項(xiàng)：年齡＜10歲或＞40歲，急性或亞急性起病，PT＞50s（或INR＞3.5s），血清總膽紅素TB＞300umol／L，病因?yàn)榉羌追且倚透窝住⒎?、特異性藥物反?yīng)及 Wilson病，提示預(yù)后不良，需行肝臟移植。乙酰氨基酚導(dǎo)致的ALF預(yù)后不良的標(biāo)準(zhǔn)為：動(dòng)脈血pH＜7.3或者同時(shí)合并以下表現(xiàn)：Ⅲ級(jí)以上的肝性腦病、血肌酐＞300 umol／L、PT＞50s（或INR＞6.5）。Yantorno等［11］通過對(duì)120例各種病因所致的暴發(fā)性肝衰竭的研究發(fā)現(xiàn)，KCH模型有一定預(yù)測(cè)性，但其預(yù)測(cè)價(jià)值低于MELD評(píng)分（P＝0.0037）。

KCH標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)：①考慮了病因?qū)︻A(yù)后的影響因素。②對(duì)于乙酰氨基酚中毒所致的ALF，KCH標(biāo)準(zhǔn)有較高的準(zhǔn)確度，是目前預(yù)測(cè)藥物性肝功能衰竭的首選方法，尤其適用于乙酰氨基酚導(dǎo)致的肝功能衰竭。不足之處是：①薈萃分析顯示，無論針對(duì)乙酰氨基酚還是非乙酰氨基酚引起的ALF，KCH標(biāo)準(zhǔn)的特異度較高，而靈敏度則較低。較低的敏感度可能使部分需要移植的患者錯(cuò)過最佳移植時(shí)機(jī)［12－13］。②KCH 標(biāo)準(zhǔn)中的肝性腦病為主觀指標(biāo)，會(huì)影響預(yù)后準(zhǔn)確性。

4 ALFED模型

2012年2月，印度Ramesh Kumar等［14］提出了ALFED模型，該模型包含4個(gè)變量：動(dòng)脈血氨、血清膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率和肝性腦病﹥Ⅱ級(jí)。該模型顯示在推導(dǎo)組和驗(yàn)證組受試者工作特征曲線（receiver opera－ting characteristic curve，ROC）下面積分別為0.91、0.92，顯示了良好的識(shí)別力。該模型具有很好的精度，表現(xiàn)為當(dāng)危險(xiǎn)評(píng)分從0～6逐漸增高時(shí)兩者的死亡率相應(yīng)升高。該模型根據(jù)模型建立者提供的數(shù)據(jù)看來，有較高的預(yù)測(cè)特異度和靈敏度，優(yōu)于MELD和KCH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。它的優(yōu)勢(shì)在于：①模型建立在科學(xué)的統(tǒng)計(jì)方法之上，并得到部分病例的驗(yàn)證。②除了經(jīng)典的預(yù)測(cè)指標(biāo)外，充分考慮到了肝性腦病在預(yù)后中的作用。③對(duì)預(yù)測(cè)指標(biāo)動(dòng)態(tài)的觀察，并將這種變化趨勢(shì)引進(jìn)模型，是模型預(yù)測(cè)特異度和靈敏度升高的關(guān)鍵。不足之處為：①任何模型都不可能面面俱到，該模型仍然存在對(duì)影響預(yù)后的許多重要因素如病因、靜脈曲張、感染、肝腎綜合征等指標(biāo)如何考慮納入的問題。②對(duì)于模型中納入的指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，雖然提高了預(yù)測(cè)的靈敏度，但是在一定程度上增加了臨床決策的滯后性，導(dǎo)致可能實(shí)施肝臟移植的病例病情過重，從而影響肝臟移植效果。

5 日本學(xué)者最近提出的預(yù)測(cè)急性肝衰竭預(yù)后的新評(píng)分系統(tǒng)

日本學(xué)者Takafumi Naiki等［15］最近提出了一個(gè)新的預(yù)測(cè)急性肝衰竭患者預(yù)后的模型。該模型對(duì)以下18個(gè)變量進(jìn)行了逐步Logistic分析：可以影響患者死亡率的Ⅱ度或Ⅱ度以上肝性腦病患者人口學(xué)特征和臨床特征、患者年齡、發(fā)病到肝性腦病明顯進(jìn)展間隔時(shí)間、心動(dòng)過速和水腫表現(xiàn)、肝濁音界消失和影像學(xué)上肝萎縮表現(xiàn)、血清白蛋白和總膽紅素水平、直接膽紅素和總膽紅素比率、血清AST和ALT水平、血氨水平、血清肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）水平、凝血酶原時(shí)間、肝促凝血活酶試驗(yàn)、抗凝血酶Ⅲ活性、外周血小板計(jì)數(shù)。為了適應(yīng)臨床上迅速判斷預(yù)后的要求，排除了不易快速獲得結(jié)果的指標(biāo)如血清HGF。為了能將本評(píng)分系統(tǒng)適用于兒科患者排除了“患者年齡”因素。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析最終確定了6個(gè)具有最大ROC曲線下面積（area under curve，AUC）的變量：發(fā)病到肝性腦病明顯進(jìn)展間隔時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、血清總膽紅素水平、直接膽紅素和總膽紅素比率、外周血小板計(jì)數(shù)、肝萎縮（影像學(xué)檢查如CT掃描）。根據(jù)該評(píng)分系統(tǒng)，當(dāng)患者預(yù)測(cè)結(jié)果顯示總評(píng)分為5或更高時(shí)則可判斷死亡。評(píng)分系統(tǒng)陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值（PPV）和陰性預(yù)測(cè)價(jià)值（NPV）分別為0.84和0.70，提示總分5分是判斷ALF患者死亡或存活的有效分界值。該系統(tǒng)在驗(yàn)證組患者及年齡小于15歲的患者中也顯示了良好的預(yù)測(cè)結(jié)果。新評(píng)分系統(tǒng)模型有助于判斷ALF患者預(yù)后并決定是否行肝臟移植治療，但還需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

6 其他預(yù)測(cè)急性肝衰竭預(yù)后的單因素指標(biāo)

除了以上在臨床應(yīng)用較為廣泛的幾種預(yù)測(cè)模型之外，許多單因素臨床預(yù)后指標(biāo)也在不斷研究中。這些指標(biāo)主要分為兩類。一類是直接或間接反映肝細(xì)胞再生的指標(biāo)，如肝細(xì)胞生成素、甲胎蛋白、前白蛋白、CRP（C反應(yīng)蛋白）、凝血因子Ⅶ、PTA、INR等。還有一類是反映直接或間接反映肝細(xì)胞壞死／凋亡的指標(biāo)，如促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）、維生素D結(jié)合蛋白、腫瘤壞死因子、膽堿酯酶、動(dòng)脈血氨、血清乳酸、血清游離脂肪酸、血清鈉、磷酸鹽、可溶性FAS／可溶性FASL、肝臟影像學(xué)變化（CT估測(cè)肝臟容量與標(biāo)準(zhǔn)肝臟容量的比值或采用超聲測(cè)定肝臟容量）等。大量的研究顯示了這些眾多的單因素指標(biāo)與急性肝衰竭預(yù)后存在一定的相關(guān)性。

我國(guó)引起肝衰竭的主要病因與西方國(guó)家不同，我國(guó)的乙型肝炎病毒分子流行病學(xué)與西方國(guó)家亦有差異，所以在應(yīng)用急性肝衰竭預(yù)后預(yù)測(cè)模型時(shí)，應(yīng)該考慮到這些差異。一個(gè)好的預(yù)測(cè)模型既要納入的指標(biāo)相對(duì)簡(jiǎn)單、容易獲得、客觀實(shí)用，同時(shí)又要具備相對(duì)高的特異性和敏感性。根據(jù)我國(guó)的疾病譜特征、患病人群特征，在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上研究適合我國(guó)臨床實(shí)踐的急性肝衰竭預(yù)測(cè)模型，充分提高預(yù)測(cè)的特異性和敏感性，指導(dǎo)臨床決策，提高急性肝衰竭的生存率是今后研究的重點(diǎn)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2006，9（6）：321－324.

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［責(zé)任編輯 段金卯］

Prognosis assessment system of acute liver failure and its recent progress

DUAN Zhong－ping1，ZHU Long－dong1，2（1.Beijing Youan Hospital，Capital Medical University，Beijing，100069，China；2.The First Affiliated Hospital Lanzhou University，Lanzhou，730000，China）

Acute liver failure（ALF）progresses rapidly.Lack of effective medical treatment led to high mortality.With the development and popularization of liver transplantation，the prediction of the prognosis of ALF early and accurately is important for the decision of the clinic treatment strategy.This article reviewed the primary prognosis models of ALF and analyzed their virtue and limitation respectively.We anticipated that it will strengthen the related research in China.

acute liver failure；prognosis model；assessment

R575.3

A

1672－7606（2012）03－0153－04

2012－05－16

國(guó)家十二五科技重大專項(xiàng)課題（2012ZX10002004－006）。