食管癌高／低發(fā)區(qū)1981～2010年882例原發(fā)性食管腺癌臨床病理特征和家族史變化初步分析

朱文亮，趙學(xué)科，2，韓晶晶，殷萬里，楊 霞，王 苒，李江曼，朱富國(guó)，馮常煒，王立東，2＊

（1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 癌癥研究中心，河南 新鄉(xiāng) 453003；3.商丘第一人民醫(yī)院 胸外科，河南 商丘 476100；4.鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

原發(fā)性食管腺癌（primary esophageal adenocarcinoma，EAC）在國(guó)外是一種常見的食管惡性腫瘤，已占食管惡性腫瘤的80%左右，近幾十年來西方國(guó)家EAC的發(fā)病率持續(xù)升高［1］，在一些發(fā)達(dá)國(guó)家EAC已取代食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）成為最常見的食管腫瘤。我國(guó)是食管癌高發(fā)區(qū)，但發(fā)生在我國(guó)的食管癌絕大部分為ESCC，EAC所占的比例很小，國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)［2-4］報(bào)道的EAC占食管惡性腫瘤的0.8% ～6.50%，且尚無相關(guān)的大宗流行病學(xué)報(bào)道。我們統(tǒng)計(jì)河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室所收集的1981年至2010年的882例EAC，分析中國(guó)食管癌高／低發(fā)區(qū)人群EAC的臨床及病理特征，加深對(duì)其發(fā)病及流行病學(xué)特征的了解。

1 材料與方法

1.1 資料來源

從河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室食管癌流調(diào)資料庫(kù)中篩選出有明確病理診斷的EAC患者882例，其中單純食管腺癌637例，食管腺樣囊性癌8例，食管黏液表皮樣癌11例，食管神經(jīng)內(nèi)分泌癌伴腺癌4例，食管腺鱗癌（腺棘癌）222例；男性658例，女性224例，男女之比為3∶1；年齡19～91（61±10）歲。

1.2 調(diào)查方式

河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室流調(diào)資料庫(kù)的資料主要通過多年來的下鄉(xiāng)流調(diào)、電話隨訪及在部分醫(yī)院住院部、門診、胃鏡室設(shè)立登記站收集而來，并根據(jù)隨訪時(shí)患者提供的住院信息在其治療醫(yī)院核實(shí)病理診斷及其他資料。對(duì)資料中281例患者進(jìn)行生存期隨訪，末次隨訪時(shí)間為2012年3月22日，成功隨訪150例，失訪131例，隨訪率53.4%。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 原發(fā)性食管腺癌 按照解剖學(xué)界定，EAC指腫瘤位于齒狀線以上的腺癌。其診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：①原發(fā)癌位于食管。②對(duì)于食管下段發(fā)生的EAC需排除胃癌和賁門癌［6］。③HE染色切片鏡下見癌組織有一定分化程度的腺樣結(jié)構(gòu)。④黏液組織化學(xué)染色陽(yáng)性。其病理組織學(xué)分類尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，WHO將其分為腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌和腺鱗癌4類。

1.3.2 高／低發(fā)區(qū) 食管癌高／低發(fā)區(qū)界定標(biāo)準(zhǔn)為食管癌發(fā)病率≥50／10萬的地域，其他為低發(fā)區(qū)。

1.3.3 城鄉(xiāng)分布 根據(jù)患者明確的家庭住址將患者居住生活環(huán)境分為城市和鄉(xiāng)村，城市的界定標(biāo)準(zhǔn)為行政規(guī)劃的縣級(jí)市以上城市及縣城城區(qū)（包括縣級(jí)市），鄉(xiāng)村的界定標(biāo)準(zhǔn)為行政規(guī)劃的鄉(xiāng)、鎮(zhèn)、村。

1.3.4 腫瘤家族史 連續(xù)三代直系親屬內(nèi)，除患者外出現(xiàn)超過1例腫瘤患者（包括1例），即為腫瘤家族史陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用頻率描述和卡方檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，采用Kaplan－Meier生存曲線和單變量Log Rank檢驗(yàn)評(píng)估EAC生存期，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 EAC患者一般情況分布

EAC患者男性構(gòu)成比大于女性（75%＞25%），發(fā)病年齡以60歲年齡段為主（39%），近十年發(fā)病人數(shù)較前2個(gè)十年呈明顯上升趨勢(shì)（66%＞28%＞6%），食管癌高發(fā)區(qū)患者構(gòu)成比略高于低發(fā)區(qū)（52%＞48%），農(nóng)村人群略高于城市人群（55%＞45%），患者腫瘤家族史陽(yáng)性率26%。見表1。

表1 822例EAC一般情況分布 例數(shù)（%）

2.2 EAC患者病理特征分布

EAC的發(fā)病部位以食管中、下段多見（49%，46%），腫瘤大體類型以潰瘍型多見（54%），腫瘤分化程度以低分化多見（59%），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率48%，臨床分期以中、晚期多見（78%，17%）。見表2。

表2 822例EAC病理特征分布 例數(shù)（%）

2.3 EAC患者臨床病理特征變化情況

3個(gè)十年間EAC患者的高發(fā)年齡從50歲年齡段（51%，30%，28%，P ＜0.05）向60歲年齡段（23%，37%，39%，P ＜0.05）改變，且60歲以上患者比率呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)（33%，53%，65%，χ2＝46.320，P＜0.05）；3個(gè)十年間食管下段EAC的比率有所下降（75%，43%，44%，χ2＝17.876，P ＜0.05）；3個(gè)十年間EAC的腫瘤大體形態(tài)中，早期癌類型比率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)（0%，2%，6%，χ2＝23.067，P ＜0.05）；3個(gè)十年間后十年中、低分化EAC比率較前2個(gè)十年呈增長(zhǎng)趨勢(shì)（95%，83%和90%，χ2＝21.015，P ＜0.05）；3個(gè)十年間EAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者的比率呈下降趨勢(shì)（56%，56%，43%，χ2＝7.565，P ＜0.05）；3個(gè)十年間EAC患者的臨床分期中，早期癌患者的比率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)（3%，4%，5%，χ2＝12.266，P＜0.05）；3個(gè)十年間EAC患者腫瘤家族史陽(yáng)性率無顯著差異（24%，31%和25%，χ2＝2.303，P ＞0.05）；3個(gè)十年間后十年EAC患者在食管癌低發(fā)區(qū)的構(gòu)成比較前2個(gè)十年呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)（62%，25%和28%，χ2＝74.635，P ＜0.05）；3個(gè)十年間EAC患者在城市人群的構(gòu)成比呈下降趨勢(shì)（89%，65%，25%，χ2＝127.888，P ＜0.05）。見表3。

表3 1981～2010年食管腺癌臨床病理特征變化情況 例數(shù)（%）

2.4 EAC患者相關(guān)因素的生存期分析

三十年間EAC患者的5年累積生存率為20%。采用單因素Log Rank檢驗(yàn)臨床病理特征與生存期的關(guān)系，經(jīng)篩選后認(rèn)為有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是與生存相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性和陰性患者的中位生存期分別為30個(gè)月和112個(gè)月，Log Rank檢驗(yàn)χ2＝14.539，P ＜0.05。見圖1。

圖1 EAC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的生存曲線

3 討論

我們的研究是目前對(duì)中國(guó)EAC臨床病理特征分析樣本量最大的一組報(bào)道。在我們的資料中，EAC僅占同一資料庫(kù)中食管惡性腫瘤的1.22%，與國(guó)內(nèi)其他文獻(xiàn)［7-8］報(bào)道基本一致。我們的研究發(fā)現(xiàn)，盡管有文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道EAC與ESCC的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)、胃鏡下所見無明顯差異，但其好發(fā)部位、分化程度、腫瘤大體形態(tài)均有不同。研究還發(fā)現(xiàn)EAC的好發(fā)部位在食管中、下段（49%，46%），而ESCC好發(fā)于食管中段［7］，這也與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道EAC好發(fā)于食管下段不同，但同時(shí)我們也注意到有文獻(xiàn)［11-12］報(bào)道中國(guó)EAC的好發(fā)部位在食管中段，有別于西方國(guó)家。而我們?cè)趯?duì)3個(gè)十年間EAC發(fā)病部位進(jìn)行分組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，1981年至1990年間的下段EAC比率明顯高于后2個(gè)十年，這可能與早年EAC診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確、誤將部分賁門腺癌歸為EAC有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為食管單純腺癌的生物學(xué)特性與胃、賁門腺癌相似，其低分化癌的癌組織外侵率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率均較高。我們的研究提示，EAC以低分化癌多見（59%），大體形態(tài)以潰瘍型多見（54%），這與ESCC多見的中分化、髓質(zhì)型不同［13］，而潰瘍型更易發(fā)生出血和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這與我們資料中所統(tǒng)計(jì)的EAC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率（48%）相印證。而在3個(gè)十年的分組分析中我們發(fā)現(xiàn)，早期癌在3個(gè)十年中呈上升趨勢(shì)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率近十年較前二十年有所下降，這些改變可能與醫(yī)療水平、檢查技術(shù)的提高以及個(gè)人健康保健意識(shí)的增強(qiáng)密切相關(guān)。

我們研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)十年間EAC患者人數(shù)有顯著地增加，高發(fā)年齡段由50歲年齡段向60歲和70歲年齡段改變，提示老年EAC的發(fā)病人數(shù)增多，這可能與人們的經(jīng)濟(jì)狀況和生活質(zhì)量逐年提高相關(guān)。而早年EAC患者例數(shù)較少的原因可能是：①當(dāng)時(shí)對(duì)EAC的認(rèn)識(shí)不夠。②診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，將EAC，尤其是發(fā)生在食管下段的EAC歸入賁門癌之中。③病理檢查僅滿足對(duì)癌本身的診斷，忽略了對(duì)癌旁組織或腫瘤來源的檢查。④年代久遠(yuǎn)導(dǎo)致隨訪和病理資料缺失。研究中EAC患者女性構(gòu)成比低于男性，與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相一致，有研究［14-15］認(rèn)為，雌性激素可能對(duì)減少食管腺癌的發(fā)生起到了積極作用。我們研究發(fā)現(xiàn)，EAC患者在食管癌高／低發(fā)區(qū)的構(gòu)成比為1.08∶1（52%，48%），這與ESCC在高／低發(fā)區(qū)可相差500倍左右［16］的顯著地域性分布差異不同。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)雖然EAC三十年間在食管癌高／低發(fā)區(qū)均呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但與低發(fā)區(qū)相比近十年EAC患者在高發(fā)區(qū)的構(gòu)成比較前二十年呈下降趨勢(shì)，而低發(fā)區(qū)構(gòu)成比則呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，這可能與近十年來我國(guó)食管癌高發(fā)區(qū)普遍開展三級(jí)預(yù)防相關(guān)。同時(shí)有文獻(xiàn)［17］報(bào)道，食管癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)人經(jīng)濟(jì)收入情況呈負(fù)相關(guān)。我們?cè)诜治龌颊卟煌纳詈途幼…h(huán)境時(shí)發(fā)現(xiàn)，三十年間居住在城市收入相對(duì)較高的人群中EAC的發(fā)生整體低于鄉(xiāng)村，而在3個(gè)十年的分組分析中，前二十年城市人群比率均高于鄉(xiāng)村，但呈下降趨勢(shì)。我們分析認(rèn)為，城市人群比率下降的原因可能與生活衛(wèi)生習(xí)慣的不斷改善相關(guān)，而同時(shí)農(nóng)村人群比率上升，可能與經(jīng)濟(jì)發(fā)展、農(nóng)村生活條件改善但生活衛(wèi)生習(xí)慣較差密切相關(guān)。有統(tǒng)計(jì)學(xué)研究［18-22］提示，維生素、水果、綠色蔬菜的攝入以及全年活動(dòng)指數(shù)與EAC的發(fā)生負(fù)相關(guān)，而吸煙、飲酒、不規(guī)律飲食、肉類以及腫瘤家族史等則是EAC的危險(xiǎn)因素。在我們的統(tǒng)計(jì)分析中，3個(gè)十年間腫瘤家族史陽(yáng)性率無顯著差異，提示遺傳因素在EAC的發(fā)生過程中起到了一定的作用。

綜上所述，EAC多發(fā)于食管中、下段，以潰瘍型、中晚期、低分化癌為主，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，惡性程度高；三十年間EAC的發(fā)病人數(shù)尤其是老年人發(fā)病人數(shù)整體呈上升趨勢(shì)，與食管癌高／低發(fā)區(qū)的構(gòu)成比相近，提示EAC地區(qū)分布可能有別于ESCC；3個(gè)十年間EAC患者腫瘤家族史陽(yáng)性率無顯著差異，提示遺傳因素在EAC的發(fā)病過程中起一定的作用。

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