2020年度婦科惡性腫瘤最新研究進(jìn)展及展望

朱 俊，吳小華

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

2020年注定是不平凡的一年，在2020年新冠病毒疫情肆虐的全球大環(huán)境下，婦科腫瘤領(lǐng)域仍取得諸多重磅性研究成果。婦科三大常見(jiàn)惡性腫瘤，包括宮頸癌、子宮體癌和卵巢癌，在臨床診治方面均有一些突破性研究進(jìn)展，其中亦不乏中國(guó)學(xué)者的研究逐步在國(guó)際上嶄露頭角。尤其針對(duì)卵巢癌的研究，隨著手術(shù)治療理念的轉(zhuǎn)變與技術(shù)的進(jìn)步以及靶向藥物的研究，使得卵巢癌的預(yù)后得到了極大程度的改善?，F(xiàn)就2020年度婦科惡性腫瘤最新進(jìn)展及展望進(jìn)行概述。

1 一線化療方案的演變：逐漸奠定“鉑類藥物聯(lián)合化療”地位

上皮性卵巢癌目前發(fā)病率約占所有惡性婦科腫瘤的2.5%，絕大多數(shù)上皮性卵巢癌在確診時(shí)已達(dá)晚期。研究發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌患者的5年總生存（overall survival，OS）率可達(dá)93%，而晚期卵巢癌僅為30%，其致死率居?jì)D科惡性腫瘤 首位［1］。

2020版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對(duì)卵巢癌的化療原則與指征基本維持與先前的指南相同，但是最新版NCCN指南指出了不同化療藥物的具體劑量；同時(shí)首次將一線化療方案進(jìn)行分類，將其表格化，并優(yōu)選紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗的3周化療方案［2］。

2020年歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）大會(huì)上ICON8研究［3］結(jié)果顯示，紫杉醇和卡鉑周療方案（包括紫杉醇每周治療+卡鉑3周治療和紫杉醇、卡鉑均為周療）可以作為上皮性卵巢癌的一線治療選擇，但是與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，周劑量密集型化療方案未改善患者無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和OS。與標(biāo)準(zhǔn)的3周化療組相比，兩種紫杉醇和卡鉑周療組患者均未觀察到明顯的生存獲益［平均OS：第1組為24.4個(gè)月（97.5% CI：23.0～26.0個(gè)月），第2組為24.9（97.5% CI：24.0～25.9個(gè)月），第3組為25.3個(gè)月（97.5% CI：23.9～26.9個(gè)月）。中位PFS：第1組為17.7個(gè)月（10.6個(gè)月～未達(dá)到），第2組為20.8個(gè)月（11.9～59.0個(gè)月），第3組為21.0個(gè)月（12.0～54.0）個(gè)月，P＞0.05］。因此，紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗的3周方案依舊是卵巢癌一線優(yōu)選化療方案。

2 卵巢癌患者PARP生物標(biāo)志物檢測(cè)

目前研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)卵巢癌整體人群基因突變率為21.79%，這一數(shù)字高于國(guó)外卵巢癌的BRCA基因突變率。這些卵巢癌患者如果有卵巢癌家族史、高級(jí)別漿液型、鉑敏感或接受過(guò)兩線及以上的治療，則展現(xiàn)出更高的BRCA基因突變 率［4］。中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者中BRCA突變率為28.45%，其中BRCA1突變率為20.82%，BRCA2突變率為7.63%［5］。BRCA1/2基因發(fā)生突變的腫瘤通常都存在同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）［6］。同源重組修復(fù)（homologous recombination repair，HRR）是正常細(xì)胞修復(fù)D N A 雙鏈斷裂損傷（D N A double strand break，DSB）的重要途徑，HRD導(dǎo)致細(xì)胞DSB修復(fù)途徑缺陷，表現(xiàn)為對(duì)引起DNA斷裂的鉑類藥物以及多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor，PARPi）］高度敏感，因而HRD已成為卵巢癌治療相關(guān)的重要生物標(biāo)志物［7］。阻滯PARP可以通過(guò)破壞DNA復(fù)制叉而破壞雙鏈DNA，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)途徑，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［8］。而在PARPi的臨床應(yīng)用中，對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的生物標(biāo)志物檢測(cè)，有助于選擇合適人群，指導(dǎo)臨床用藥。為指導(dǎo)和規(guī)范卵巢癌PARPi相關(guān)的生物標(biāo)志物檢測(cè)，2020年10月中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定了《上皮性卵巢癌PARP抑制劑生物標(biāo)志物檢測(cè)的中國(guó)專家共 識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）［9］?！豆沧R(shí)》中對(duì)于樣本檢測(cè)的推薦如下：對(duì)于國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期Ⅱ期及以上、非黏液性卵巢癌，推薦首先進(jìn)行體系突變和胚系突變BRCA基因檢測(cè)。當(dāng)體系或胚系BRCA1/2基因檢測(cè)均為野生型時(shí)，需要進(jìn)一步行HRD檢測(cè)，檢測(cè)的主要目的是指導(dǎo)臨床用藥。此外，對(duì)于Ⅰ期卵巢癌患者，進(jìn)行胚系突變的檢測(cè)就已滿足臨床需求，可以幫助患者進(jìn)行遺傳風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

不同于國(guó)外的建議，針對(duì)BRCA1/2基因胚系突變的檢測(cè)［10-11］，《共識(shí)》建議同時(shí)進(jìn)行胚系和體系突變檢測(cè)。如果受條件限制，胚系和體系共同檢測(cè)不可及時(shí)，建議先進(jìn)行患者的BRCA1/2胚系檢測(cè)。當(dāng)患者BRCA1/2基因胚系野生型時(shí)，出于治療的考慮，我們需要進(jìn)一步檢測(cè)患者是否攜帶BRCA1/2基因體系突變。而HRD評(píng)分檢測(cè)并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前，美國(guó)已有兩種HRD檢測(cè)試劑盒被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，這兩種檢測(cè)試劑盒的有用性分別在兩個(gè)前瞻性的大型Ⅲ期臨床研究中得到了驗(yàn)證。中國(guó)許多醫(yī)院和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的HRD檢測(cè)尚處在探索、驗(yàn)證階段。

3 貝伐珠單抗與PARPi更新卵巢癌一線維持治療

目前臨床上對(duì)于PARPi的使用多應(yīng)用于卵巢癌的維持治療，越來(lái)越多的證據(jù)亦表明，PARPi也可用于BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的后線治療。其中，奧拉帕利和rucaparib已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于BRCA突變復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的后線治療，尼拉帕利也獲批可用于HRD陽(yáng)性晚期卵巢癌的后線治療。目前也有多項(xiàng)正在進(jìn)行或計(jì)劃進(jìn)行的相關(guān)臨床研究在不斷更新臨床數(shù)據(jù)，其中不乏令人滿意的臨床療效。

2019年ESMO大會(huì)報(bào)道了PRIMA研究和PAOLA-1研究的結(jié)果，推動(dòng)PARPi向卵巢癌一線維持治療邁進(jìn)。依據(jù)SOLO-1的研究結(jié)果，NCCN指南推薦奧拉帕利用于BRCA突變的一線維持治療。而在2020年，PARPi正式進(jìn)入卵巢癌一線維持治療。首先，NCCN指南更新了PARPi作為一線維持治療的相關(guān)內(nèi)容，提出應(yīng)根據(jù)患者一線治療方案及不同的生物標(biāo)志物狀態(tài)，選擇維持治療方案；并且NCCN指南首次提出，HRD檢測(cè)可作為PARPi一線維持治療的參考；另外，尼拉帕利被推薦應(yīng)用于全人群，并且不受BRCA突變限制。2020年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)亦發(fā)布了《卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南》，該指南依據(jù)HRD狀態(tài)和一線化療是否含貝伐珠單抗，推薦使用尼拉帕利或奧拉帕利一線維持治療［12］。

2020年的ESMO大會(huì)中，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一線維持治療的Ⅲ期PRIMA臨床試驗(yàn)，首次證實(shí)無(wú)論BRCA突變/HRD狀態(tài)如何，晚期初治卵巢癌患者均有不同程度的PFS獲益［13］。Ⅲ期PRIMA臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在所有接受治療試驗(yàn)的患者人群中，與安慰劑組相比，尼拉帕利治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。研究亦證實(shí)，所有亞組人群均能從尼拉帕利治療中獲益。對(duì)于HRD陽(yáng)性的患者來(lái)說(shuō)，與安慰劑相比，尼拉帕利治療可將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低57%。在2020年美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（Society of Gynecological Oncology，SGO）大會(huì)上，研究者更新了PRIMA研究的數(shù)據(jù)（成熟度為47%）：尼拉帕利一線維持治療組比安慰劑組不僅能延長(zhǎng)總?cè)巳旱腜FS，還能延長(zhǎng)一線治療結(jié)束至第1次后續(xù)治療時(shí)間（time to first subsequent therapy，TFST）為18.6個(gè)月vs12.0個(gè)月。

SOLO-1研究是一項(xiàng)針對(duì)Ⅲ～Ⅳ期BRCA突變的新發(fā)卵巢癌聯(lián)合或不聯(lián)合奧拉帕利一線維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究。在2020年ESMO大會(huì)上，研究者同時(shí)更新了SOLO-1研究的5年隨訪結(jié)果，奧拉帕利一線維持治療組的患者中位PFS達(dá)56.0個(gè)月，而安慰劑組患者的中位PFS僅為13.8個(gè)月；奧拉帕利組的患者相較安慰劑組，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了67%。基于以往PARPi的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，對(duì)于攜帶BRCA突變的卵巢癌患者，不同的PARPi作為一線維持治療，療效基本相似，但是患者PFS顯著延長(zhǎng)；且不同PARPi能夠顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)60%～67%［14］。

2020年ESMO大會(huì)上報(bào)道的PAOLA-1研究為貝伐珠單抗和PARPi聯(lián)合治療方案作為一線維持治療再添新證據(jù)［15］。PAOLA-1研究的主要研究結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗治療全人群的PFS2相較于對(duì)照組明顯增加（36.5個(gè)月vs32.6個(gè)月，HR=0.78，P=0.012 5）；通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，在HRD陽(yáng)性（包括BRCA突變）患者中，奧拉帕利聯(lián)合治療組的PFS2達(dá)50.3個(gè)月，顯著高于對(duì)照組的35.3個(gè)月（HR=0.56），而在HRD陽(yáng)性患者（除外BRCA突變）中，奧拉帕利聯(lián)合治療組的PFS2也顯著高于對(duì)照組（50.3個(gè)月vs30.1個(gè)月，HR=0.60）。由此可見(jiàn)，與貝伐珠單抗單藥相比，奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為一線維持治療在HRD顯示陽(yáng)性的卵巢癌患者中能夠顯著延長(zhǎng)其PFS，而在HRD陰性患者中，該方案未見(jiàn)明顯的生存獲益。因此，PAOLA-1研究提示PARPi聯(lián)合抗血管生成靶向藥為初次疾病進(jìn)展后患者的治療帶來(lái)了生存獲益。尤其對(duì)于HRD顯示陽(yáng)性患者，無(wú)論是否存在BRCA突變，均有明顯的生存獲益。

貝伐珠單抗和PARPi作為一線維持治療目前已成為卵巢癌初始治療的新模式?；谂R床研究數(shù)據(jù)，相較于貝伐珠單抗單藥維持，使用PARPi的患者可以獲得更好的臨床獲益及更輕的不良反應(yīng)。現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果并未達(dá)到所觀察到的隨訪結(jié)果，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，可以不斷更新現(xiàn)有的臨床結(jié)果，同時(shí)也有助于提高藥物治療的效果。確定患者是否作為一線治療后維持治療的候選者，并在推薦的維持治療方案中進(jìn)行選擇，重要的是要考慮在支持維持治療方案的試驗(yàn)中患者的入組標(biāo)準(zhǔn)和特征。選擇合適的患者進(jìn)行維持治療，需要綜合考慮以下幾個(gè)問(wèn)題：①疾病診斷，既往臨床研究所入組的均為原發(fā)性卵巢、原發(fā)性腹膜或輸卵管癌患者，且入組患者的病理學(xué)亞型大多為高級(jí)別漿液性腫瘤，盡管不乏一些研究也納入了高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌和一小部分其他癌癥類型患者。NCCN指南中關(guān)于維持方案的建議主要適用于高級(jí)別漿液性或2/3級(jí)子宮內(nèi)膜癌的患者。對(duì)于某些罕見(jiàn)的上皮性卵巢癌類型（癌肉瘤、透明細(xì)胞癌、黏液癌、低級(jí)別漿液性癌），尚不清楚維持治療的有效性，尚待進(jìn)一步研究。② 疾病分期，大多數(shù)卵巢癌患者術(shù)后診斷至少為Ⅲ期，因此，NCCN指南建議，對(duì)于完成一線化療的患者，PARPi維持治療方案（奧拉帕利、尼拉帕利、奧拉帕利+貝伐珠單抗）推薦用于Ⅲ～Ⅳ期疾病，對(duì)于患有Ⅱ期疾病的患者也可考慮，并指出Ⅱ期疾病的支持?jǐn)?shù)據(jù)有限。不推薦用于Ⅰ期疾病患者進(jìn)行維持治療。美國(guó)FDA對(duì)奧拉帕利、奧拉帕利+貝伐珠單抗和尼拉帕利作為一線化療后的維持治療方案的適應(yīng)證是針對(duì)“晚期”疾病的患者。GOG-0218和ICON7兩項(xiàng)研究證實(shí)了含貝伐珠單抗的一線及維持治療方案在晚期卵巢癌中的有效性，在NCCN指南中推薦作為Ⅲ～Ⅳ期疾病的選擇［16-17］。③BRCA1/2突變狀態(tài)，BRCA1/2突變狀態(tài)作為選擇初次治療有效的Ⅱ～Ⅳ期患者維持治療的主要標(biāo)志物，NCCN指南建議在檢查或初次治療過(guò)程中早期就篩查有無(wú)BRCA1和BRCA2突變。④ HRD狀態(tài)，對(duì)于在BRCA1/2中無(wú)有害或疑似有害突變的患者，已有相關(guān)證據(jù)顯示，用各種分子標(biāo)志物和指標(biāo)來(lái)確定腫瘤是否在臨床上與HRD程度有關(guān)［18］。在PAOLA-1、PRIMA和VELIA研究［19］中，采用了不同的方法和閾值（cut-off），但目前尚無(wú)統(tǒng)一且標(biāo)準(zhǔn)的HRD的檢測(cè)方法。因此，目前NCCN指南中并未推薦任何特定的方法以確定無(wú)BRCA1/2突變卵巢癌患者的HRD狀態(tài)。⑤ 初始治療，基于前期幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果，指南建議貝伐珠單抗和PARPi維持治療，應(yīng)當(dāng)適用于初次減瘤手術(shù)和化療后達(dá)到完全緩解（complete response，CR）（無(wú)疾病證據(jù)）或部分緩解（partial response，PR）的患者。對(duì)于在初次治療中疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）或穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者，不推薦使用維持治療，而應(yīng)推薦使用復(fù)發(fā)后線的治療方案。

4 鉑敏感復(fù)發(fā)PARPi維持治療

對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，含鉑類藥物化療后PARPi維持治療可顯著延長(zhǎng)患者PFS，已先后獲得NCCN指南推薦及國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)。SOLO2研究的前期結(jié)果已證實(shí)，相較于安慰劑，奧拉帕利單藥維持治療可顯著延長(zhǎng)BRCA胚系突變、鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的中位PFS至13.6個(gè)月（HR=0.30），且顯著改善至第2次進(jìn)展或死亡時(shí)間和PFS。2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會(huì)議公布了SOLO-2研究的OS數(shù)據(jù)，其研究數(shù)據(jù)成熟度達(dá)60%，兩組中位隨訪時(shí)間均為65個(gè)月。結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，奧拉帕利組OS延長(zhǎng)了12.9個(gè)月（51.7個(gè)月vs38.8個(gè)月），同時(shí)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%，5年OS率提高近10%。安慰劑組中有38.4%的患者在后續(xù)治療中交叉使用了PARPi，使安慰劑組OS有所延長(zhǎng)。本次更新數(shù)據(jù)顯示，5年后，奧拉帕利組仍有28%的患者未開(kāi)始下次的治療，而安慰劑組僅為13%。且22%的患者接受奧拉帕利治療時(shí)間超過(guò)5年，仍未發(fā)生PD，長(zhǎng)期安全性良好［20］。

NOVA研究的初步結(jié)果，使得尼拉帕利在2017年成為全球第一個(gè)獲批用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的PARPi。2020年ESMO會(huì)議公布的NORA研究是一項(xiàng)由中國(guó)婦科腫瘤專家獨(dú)立設(shè)計(jì)并完成的前瞻性、隨機(jī)雙盲、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)［21］。NORA研究由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳小華教授牽頭，在全國(guó)30家醫(yī)療中心開(kāi)展，在近1年半的時(shí)間里，共納入265例以高級(jí)別漿液性復(fù)發(fā)性卵巢癌為主的鉑敏感患者，2∶1分別接受尼拉帕利對(duì)比安慰劑維持治療。16例患者接受了300 mg的初始固定劑量，其余患者都接受了個(gè)體化起始劑量（基線體重＜77 kg或血小板計(jì)數(shù)＜150 000/μL的患者使用200 mg/d起始劑量，其余患者使用300 mg）。結(jié)果顯示，尼拉帕利組PFS較安慰劑組顯著延長(zhǎng)，分別為18.3個(gè)月和 5.4個(gè)月（HR=0.32，95% CI：0.23～0.45，P＜0.000 1）。亞組分析顯示，BRCA胚系突變組PFS延長(zhǎng)更顯著，時(shí)間尚未達(dá)到中位值，而對(duì)照組為5.5個(gè)月；非BRCA胚系突變組的PFS時(shí)間分別為11.1和3.9個(gè)月。所有預(yù)設(shè)亞組分析均顯示，尼拉帕利較安慰劑有顯著的生存獲益。該研究的次要終點(diǎn)無(wú)化療間期（chemotherapyfree interval，CFI）和TFST結(jié)果與主要終點(diǎn)PFS相一致，尼拉帕利組均有顯著延長(zhǎng)（HR=0.34；HR=0.35）。相比NOVA固定起始劑量，NORA的個(gè)體化起始劑量改善了尼拉帕利的安全性，其不良反應(yīng)均顯著低于NOVA研究報(bào)道的相關(guān)數(shù)據(jù)。

此外，SOLO3研究的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)顯示，由該項(xiàng)研究的獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（Independent Review Committee，IRC）和研究者評(píng)估奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者二線及以上治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為72.2%和46%［22］。另外一項(xiàng)來(lái)自Stduy 10和ARIEL2研究的亞組分析提示，經(jīng)研究者評(píng)估rucaparib用于BRCA1/2突變鉑敏感復(fù)發(fā)性患者的ORR可達(dá)65.8%［23］。在這項(xiàng)研究中，由IRC和研究者評(píng)估fluzopatib用于BRCA胚系突變且無(wú)鉑間期（platinum-free interval，PFI）≥6患者的ORR高達(dá)69.9%和70.8%，證實(shí)了fluzopatib在復(fù)發(fā)性卵巢癌中的良好抗腫瘤活性。

基于多項(xiàng)PARPi關(guān)鍵臨床研究的數(shù)據(jù)，2021 NCCN指南推薦PARPi用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者含鉑化療達(dá)到CR或PR之后的維持治療，而無(wú)論其生物標(biāo)志物狀態(tài)如何。對(duì)于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌，PARPi的應(yīng)用帶來(lái)了明顯的生存獲益，且該獲益的時(shí)間也不斷被延長(zhǎng)，這為卵巢癌的治療帶來(lái)了革命性的進(jìn)展。其次，維持治療的藥物耐受性需要進(jìn)一步關(guān)注，NORA研究是PARPi用于中國(guó)復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的隨機(jī)對(duì)照研究，也是首個(gè)評(píng)估尼拉帕利個(gè)體化起始劑量（individualized starting dose，ISD）對(duì)鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的有效性和安全性的前瞻性研究。該研究不僅再次肯定了尼拉帕利應(yīng)用于全人群鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的臨床獲益，確認(rèn)了中國(guó)人群的療效，而且引入了尼拉帕利個(gè)體化起始劑量方案，依據(jù)體重和血小板計(jì)數(shù)調(diào)整治療初始劑量，在不影響療效的同時(shí)提高了患者的治療安全性和依從性，對(duì)臨床實(shí)踐具有很好的指導(dǎo)意義。

5 鉑敏感卵巢癌復(fù)發(fā)二次減瘤術(shù)對(duì)患者生存獲益的影響

鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者較鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌有更好的預(yù)后，因此，應(yīng)當(dāng)采取更為積極的治療策略。最新版NCCN指南推薦部分鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，可以考慮行二次減瘤術(shù)。而對(duì)于目標(biāo)人群的選擇，指南推薦滿足以下指征：①鉑敏感復(fù)發(fā)（完成初始化療后，6～12個(gè)月疾病復(fù)發(fā)）；② 孤立病灶（或局限性灶）適合完全切除；③無(wú)腹水。2020年有兩項(xiàng)研究再次更新了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌二次減瘤術(shù)能夠帶來(lái)的生存獲益。2020年ASCO會(huì)議公布了一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（DESKTOP Ⅲ），該研究共入組408例初次復(fù)發(fā)、無(wú)鉑治療間隔6個(gè)月以上、AGO評(píng)分陽(yáng)性的卵巢癌患者，1∶1隨機(jī)進(jìn)入二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組［24］。結(jié)果提示，二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組患者的中位OS時(shí)間為53.7個(gè)月，而單純化療組僅為46.2個(gè)月，兩組患者的中位PFS分別為18.4和14.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步亞組分析提示，手術(shù)組中達(dá)到R0切除的中位OS時(shí)間為61.9個(gè)月，較手術(shù)非R0組OS延長(zhǎng)33.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)60%；OS較未手術(shù)組延長(zhǎng)15.9個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)43%，提示二次減瘤術(shù)只有達(dá)到R0切除才有OS獲益。

來(lái)自中國(guó)的SOC1（Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照）研究［25］，共計(jì)入組356例首次復(fù)發(fā)、無(wú)鉑治療間隔6個(gè)月以上、iMODEL≤4.7，評(píng)估可達(dá)到R0的卵巢癌患者，1∶1分別進(jìn)入二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組。結(jié)果顯示，二次減瘤術(shù)聯(lián)合化療組和單純化療組的PFS分別為17.4和11.9個(gè)月，TFST分別為18.1和13.6個(gè)月；通過(guò)亞組分析提示，R0、R1和單純化療組的PFS分別為19.2、12.6和11.9個(gè)月，同樣提示二次減瘤術(shù)達(dá)到R0可顯示生存獲益。

鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者臨床上相較于鉑耐藥復(fù)發(fā)的患者具有更好的預(yù)后，因此，二次減瘤手術(shù)可以作為其有效的治療策略之一。基于既往研究，術(shù)前的影像學(xué)評(píng)估對(duì)手術(shù)能否達(dá)到R0有著非常重要的作用。因此，選擇合適的患者，以及選擇具有足夠資質(zhì)的婦瘤科醫(yī)師，才能對(duì)此類患者行二次減瘤手術(shù)產(chǎn)生良好的生存結(jié)局。

6 婦科腫瘤手術(shù)治療相關(guān)進(jìn)展

2020年ESMO大會(huì)上公布了一項(xiàng)國(guó)際、多中心、回顧性隊(duì)列研究（ENGOT-Cx3/CEEGOG CX2）［26］，該研究比較了根治性子宮切除術(shù)和放化療在早期宮頸癌中的療效，研究入組了515例早期宮頸癌患者（FIGO分期為ⅠA～ⅡB期），分別入組根治性子宮切除術(shù)組（N=361）和根治性放化療組（N=154）。結(jié)果顯示，整項(xiàng)隊(duì)列的無(wú)病生存率達(dá)到74%（381/515），中位隨訪時(shí)間為58個(gè)月。根治性子宮切除術(shù)并不能改善淋巴結(jié)陽(yáng)性宮頸癌患者的腫瘤結(jié)局。不論腫瘤大小，腫瘤類型或其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如何，均無(wú)一例宮頸癌患者從根治性切除術(shù)中受益。如果術(shù)中發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)受累，應(yīng)考慮放棄進(jìn)一步的根治性手術(shù)，并應(yīng)轉(zhuǎn)診患者進(jìn)行放化療。

來(lái)自日本的一項(xiàng)比較低風(fēng)險(xiǎn)子宮內(nèi)膜癌患者腹腔鏡和開(kāi)放手術(shù)生存結(jié)局的研究為腔鏡手術(shù)在低危子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用提供了證據(jù)［27］。該研究通過(guò)回顧行分析2008年5月—2017年3月155例接受手術(shù)治療的低危子宮內(nèi)膜癌患者；且所有患者均接受腹腔鏡或開(kāi)腹子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。研究結(jié)果顯示，中位隨訪期為60個(gè)月，腹腔鏡手術(shù)組有 3例腫瘤復(fù)發(fā)（1例肺癌，2例盆腔癌）。兩組間 5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率（腹腔鏡組為96.3%，開(kāi)腹組為92.6%）和OS率（腹腔鏡組為100.0%，開(kāi)腹組為95.4%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示腹腔鏡手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜癌的一種安全可行的方法，可作為低危子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

近年來(lái)，除了靶向藥物的推陳出新給婦科惡性腫瘤患者帶來(lái)生存獲益外，手術(shù)的方式也在不斷更新，除了要達(dá)到根治的目的外，對(duì)于患者器官功能的保護(hù)及術(shù)后生存質(zhì)量的考量也成為外科手術(shù)選擇的衡量指標(biāo)。

7 展望

2020年，婦科腫瘤在手術(shù)和化療方面已取得顯著進(jìn)展，未來(lái)在手術(shù)和化療的規(guī)范性、個(gè)體化用藥方面，我們期待會(huì)有更多的相關(guān)研究。

目前，靶向藥、PARPi及免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在婦科惡性腫瘤的治療中取得了突破性的進(jìn)展。在未來(lái)的研究中，應(yīng)當(dāng)持續(xù)關(guān)注這三類藥物的應(yīng)用，尋找可靠的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物；同時(shí)可考慮聯(lián)合放療、化療等經(jīng)典腫瘤治療手段以達(dá)到增敏和抗耐藥的作用，提高臨床療效。同時(shí)，我們也應(yīng)該關(guān)注治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

對(duì)于宮頸癌，未來(lái)應(yīng)積極地尋找晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的有效治療方式。卵巢癌的研究近年來(lái)主要集中于PARPi的去化療維持治療，而對(duì)于不適合使用PARPi和PARPi耐藥的患者，尋找合適、有效的治療方案值得進(jìn)一步研究。子宮肉瘤目前在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病中所占比重逐年增加，目前沒(méi)有可靠的前瞻性研究探索合理而有效的治療手段，未來(lái)針對(duì)子宮肉瘤的治療應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注。大型腫瘤診治中心應(yīng)積極組織開(kāi)展多中心臨床研究，以期為患者帶來(lái)更多的臨床獲益。

總體而言，婦科惡性腫瘤的治療在各方面均有進(jìn)展，期待未來(lái)有更多突破性研究成果應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的診療，造福更多女性患者。