鉑類藥物敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的三步化療法附 20例分析

蔡樹模，湯 潔，黃 嘯，黃曉煒，劉素萍，柯桂好，鄭 重，程 璽，唐美琴

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

卵巢上皮癌確診時(shí)約70%以上已為晚期，雖經(jīng)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔以紫杉醇、鉑類藥物為主的化療，大部分可得到完全緩解。然而Ⅲ～Ⅳ期患者約80%會(huì)在3年內(nèi)復(fù)發(fā)［1］。復(fù)發(fā)后的治療，一般認(rèn)為不能根治，只能緩解或者控制病情，以提高生活質(zhì)量，延長無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期為目的。因此該病的死亡率極高，位居?jì)D科惡性腫瘤死亡率之首，是嚴(yán)重威脅婦女健康的殺手。目前在復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中，對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌，多數(shù)采用紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療取得完全緩解或部分緩解后，對(duì)帶有BRCA基因突變者或同源重組缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）陽性者，給予多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑治療，能延遲復(fù)發(fā)時(shí)間，已取得顯著進(jìn)展［2-4］，中位PFS為20個(gè)月，但尚無長期無病生存率（disease-free survival，DFS）的報(bào)道。2013年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院［5］報(bào)道Ⅲc/Ⅳ期卵巢癌術(shù)后采用三步化療法取得較好的療效后，近年來化療方案有所改良，進(jìn)一步提高了療效，在此基礎(chǔ)上，對(duì)鉑類藥物敏感首次復(fù)發(fā)的卵巢癌在聯(lián)合化療取得二次完全緩解后，探索性的試用三步化療法，同樣可取得較為滿意的效果，據(jù)初步分析4年DFS為65.0%，5年DFS為61.5%，4、5年生存率均為100.0%，療效高于文獻(xiàn)報(bào)道［6-7］，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2010年5月—2016年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科收治鉑類藥物敏感的首次復(fù)發(fā)卵巢癌，經(jīng)紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療取得緩解者 20例，該組病例均經(jīng)影像學(xué)檢查（PET/CT或CT）證實(shí)有復(fù)發(fā)灶，且有不同程度的血漿糖類抗原12-5（carbohydrate antigen 12-5，CA12-5）升高。初次治療的臨床病理學(xué)特征見表1。

表1 患者初次治療時(shí)的臨床特征Tab.1 Characteristics of the patients with primary treatment

1.2 復(fù)發(fā)患者的臨床病理學(xué)特征

20例復(fù)發(fā)患者的臨床病理學(xué)特征見表2。

表2 復(fù)發(fā)患者的臨床特征Tab.2 Patient characteristics at the time of recurrence

1.3 治療方法

鉑類藥物敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療選擇以化療為主，適當(dāng)配合手術(shù)、靶向藥物、放療等治療方法。

1.3.1 三步療法

第一步（誘導(dǎo)緩解）：紫杉醇135 mg/m2+卡鉑（Auc 5）第1天，每3周給藥1次，共6個(gè)周期。第二步（鞏固療法）奈達(dá)鉑30 mg+依托泊苷150 mg+環(huán)磷酰胺400 mg第1～2天，每4周給藥1次，共5個(gè)周期；紫杉醇135 mg/m2+卡鉑（Auc 4）第1天，每4～6周給藥1次，共4個(gè)周期。第三步（清除治療）：奈達(dá)鉑40 mg+依托泊苷150 mg+環(huán)磷酰胺400 mg第1～2天，每8周給藥 1次，共5個(gè)周期。

1.3.2 手術(shù)

手術(shù)須在化療之前，盡量切除復(fù)發(fā)病灶或小于1 cm的殘癌。本組病例中，手術(shù)切除復(fù)發(fā)灶共10例。

1.3.3 放療

對(duì)化療后殘留病灶應(yīng)行局部補(bǔ)充放療，放射劑量50 Gy左右，本組病例中補(bǔ)充放療者共5例。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

治療后定期隨訪，隨訪至2021年1月，患者生存率達(dá)100.0%，治療4年以上者20例，DFS達(dá)4年以上者13例（65.0%，13/20）。治療5年以上者13例，DFS達(dá)5年以上者8例（61.5%，8/13）。

2.2 病例介紹

病例1，63歲，2010年5月因卵巢癌在外院手術(shù)，術(shù)后病理學(xué)診斷為雙卵巢高級(jí)別腺癌，臨床診斷為Ⅲc期，術(shù)后轉(zhuǎn)來復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療，經(jīng)紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療8個(gè)療程，獲臨床治愈，以后定期隨訪。于2015年4月起血CA12-5逐步升高，PET/CT檢查結(jié)果顯示，肝臟內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，最大腫塊4.3 cm×4.0 cm，SUV值為10.1，腹腔腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腸壁腸系膜轉(zhuǎn)移，經(jīng)本研究第一步化療后，PET/CT復(fù)查腫瘤消退，血CA12-5降至9.69 U/mL，人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）為84.03。之后繼續(xù)進(jìn)行第二、三步化療，經(jīng)過順利，隨訪至2021年1月，無腫瘤復(fù)發(fā)，DFS＞5年。

病例2，66歲，2015年2月，因左輸卵管高級(jí)別漿液性腺癌在外院手術(shù)，臨床診斷為Ⅲc期，術(shù)后采用多西他賽+卡鉑治療，共6個(gè)療程，末次化療日期為2015年8月，2016年7月起血CA12-5升高，PET/CT檢查結(jié)果顯示，腹腔腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)來復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行二次減滅手術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示為右結(jié)腸旁溝腫瘤，結(jié)腸系膜結(jié)節(jié)均見高級(jí)別漿液性腺癌轉(zhuǎn)移，小腸系膜根部淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（4/4），腹主動(dòng)脈左側(cè)及腎靜脈下方淋巴結(jié)見高級(jí)別漿液性腺癌轉(zhuǎn)移（7/7），小腸系膜淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（4/4），術(shù)后化療前血CA12-5為229.6 U/mL。經(jīng)第一步化療后，血CA12-5降至6.74 U/mL，腹盆PET/CT復(fù)查未見明顯轉(zhuǎn)移灶，以后繼續(xù)第二、三步化療，經(jīng)過順利，隨訪至2021年1月，無腫瘤復(fù)發(fā)，DFS＞4年。

圖1 例1治療后肝臟PET/CT圖像Fig.1 The liver PET/CT image of case 1 before and after treatment

3 討 論

癌癥的早診早治是提高療效的措施之一。對(duì)于鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌來說，無論是生化型還是影像學(xué)復(fù)發(fā)，早診早治仍是提高療效的關(guān)鍵［8］。雖然有些學(xué)者認(rèn)為推遲治療和立即治療總生存情況相仿，推遲治療也可選擇，但我們不主張推遲治療。因?yàn)殂K類藥物敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌仍有根治的可能性，因此首次治療后要密切隨訪，一旦確診為復(fù)發(fā)，則應(yīng)立即治療，往往能得到較為滿意的效果，而不要等到癌腫已發(fā)展成為腫塊且廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)再開始治療，此時(shí)只能緩解病情，延長生命，已失去根治機(jī)會(huì)。

目前多數(shù)學(xué)者對(duì)鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌主張以紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物化療取得完全緩解或者部分緩解后，對(duì)有BRCA基因突變患者或HRD陽性患者給予PARP抑制劑治療，且已取得較好效果，但至今尚無長期DFS的報(bào)道。我們認(rèn)為鉑類藥物敏感首次復(fù)發(fā)的卵巢癌先以紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物為主的化療，對(duì)絕大多數(shù)患者還是有效的。但對(duì)具體患者則應(yīng)具體分析。部分患者經(jīng)化療后的病情雖好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到完全緩解或因年齡、體質(zhì)、合并癥等原因，不適合進(jìn)一步治療?？砂船F(xiàn)有的復(fù)發(fā)卵巢癌的治療原則處理。對(duì)于此部分患者不是要求治愈，而是要以緩解或者控制病情、提高生活質(zhì)量、延長生存期為目的。然而多數(shù)患者在紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物為主的化療之后取得完全緩解，患者體質(zhì)較好，復(fù)發(fā)灶不大、不廣泛，這類患者值得進(jìn)一步治療，以期取得更好的效果。

鉑類藥物敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌的治療，應(yīng)以化療為主，合理配合手術(shù)、靶向藥物、放療等治療方法。從中取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的優(yōu)勢，以期取得更好的效果。手術(shù)和放療在復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中仍是很重要的手段。Felsinger等［9］認(rèn)為，對(duì)鉑類藥物敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療，手術(shù)加化療好于單純化療，特別是病灶完全切除者，可提高DFS和總生存率。我們認(rèn)為，對(duì)孤立性復(fù)發(fā)灶或直徑大于1 cm多發(fā)病灶若能切除后化療，可提高完全緩解率，以本組病例2為例，復(fù)發(fā)病灶雖較廣泛，但能基本切除，術(shù)后經(jīng)三步化療，無病生存超過4年。

有些復(fù)發(fā)患者由于病灶廣泛，不適合手術(shù)，但經(jīng)化療后，絕大部分復(fù)發(fā)灶已消退，僅有局限性殘留病灶，可手術(shù)者應(yīng)盡量手術(shù)切除，不能切除者此時(shí)加用局部放療，也能取得滿意的結(jié)果。Yang等［10］對(duì)復(fù)發(fā)卵巢癌的局部病灶采用調(diào)強(qiáng)放療，提高了局部控制率和總生存率。

關(guān)于化療也應(yīng)個(gè)別對(duì)待，復(fù)發(fā)早期，單個(gè)病灶手術(shù)切除后，經(jīng)一步化療取得完全緩解，酌情應(yīng)用鞏固化療即可。但多數(shù)患者都是多處復(fù)發(fā)，我們建議采用三步化療法，即在紫杉醇和鉑類藥物為主的化療基礎(chǔ)上加用鞏固化療和清除治療，進(jìn)一步消滅殘存的癌細(xì)胞。為了提高完全緩解率，建議在誘導(dǎo)化療中加用表柔比星或吉西他濱，實(shí)踐證明可提高完全緩解率。經(jīng)一步化療后，雖得到臨床完全緩解，但患者體內(nèi)仍有大量癌細(xì)胞，這些細(xì)胞對(duì)以上藥物可能出現(xiàn)耐藥，由于卵巢癌對(duì)多種抗癌藥都有一定敏感性，可與以上不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合進(jìn)行鞏固治療。在鞏固治療中復(fù)發(fā)卵巢癌的治療與初治病例有所不同，出現(xiàn)耐藥的情況更為復(fù)雜，為此在鞏固治療中可采用兩種不同作用機(jī)制的聯(lián)合化療方案交替應(yīng)用，繼續(xù)消滅殘存的癌細(xì)胞，使病情進(jìn)一步得到控制。為了患者能長期生存，在此基礎(chǔ)上，還須進(jìn)行一段時(shí)間的清除治療。清除治療的目的是針對(duì)殘存休眠狀態(tài)的癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，這部分細(xì)胞是卵巢癌復(fù)發(fā)的常見原因，要根治腫瘤，必須徹底清除。因而必須定期、多次化療并增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，才能消滅這部分癌細(xì)胞，由于疾病已進(jìn)入慢性階段，化療療程間隔可適當(dāng)延長，有利于患者恢復(fù)。在整個(gè)治療過程中，應(yīng)適當(dāng)調(diào)理，增加機(jī)體抗癌能力是治療癌癥必不可少的。

在三步化療的過程中，藥物的不良反應(yīng)是必須重視的問題。由于掌握第一步化療藥量要求足量，二、三步藥量偏低，且療程間隔延長，因而不良反應(yīng)不大，一般患者均能耐受，本組病例中，沒有因不良反應(yīng)重而中止治療的患者。

本研究是針對(duì)鉑類藥物敏感首次復(fù)發(fā)的卵巢癌，其特點(diǎn)是方法簡便，費(fèi)用相對(duì)少，療效高。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)。本組病例4、5年DFS分別為65.0%（13/20）和61.5%（8/13），4、5年生存率均為100.0%。高于國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。有些病例雖然復(fù)發(fā)范圍很廣，經(jīng)三步化療后也獲得5年以上無病生存，可能已經(jīng)治愈，值得進(jìn)一步臨床研究。