2- 甲基 -5- 硝基咪唑合成工藝研究及應(yīng)用

蔡紹安，韋炳雙

（廣西易多收生物科技有限公司河池化工廠，廣西 河池 547001）

2- 甲基-5- 硝基咪唑除用于治療滴蟲、阿米巴病及蘭氏賈第鞭毛蟲病外，還廣泛用于抗厭氧菌感染。1962年Shinn偶然發(fā)現(xiàn)甲硝唑?qū)捬蹙哂袕?qiáng)大的殺菌作用。1985年版《中國(guó)藥典》收載甲硝唑主要用于抗阿米巴，抗滴蟲及抗厭氧菌感染。甲硝唑能選擇性地進(jìn)入原蟲體（包括滴蟲、阿米巴、梨形鞭毛蟲、結(jié)腸小袋纖毛蟲等）及厭氧菌體內(nèi)，干擾細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。2- 甲基-5- 硝基咪唑在工業(yè)上也是合成醫(yī)藥原料藥甲硝唑（MTZ）、塞克硝唑及獸藥達(dá)美素的重要中間體，而MTZ被世界衛(wèi)生組織推薦為抗厭氧菌的首選藥物， 被我國(guó)列為基本藥物之一，同時(shí)也用于化學(xué)合成的硝基咪唑類藥物，是一種重要的有機(jī)精細(xì)化工中間體。

正因?yàn)橛猛緩V泛，2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法已被廣泛研究，工業(yè)上大多采用2- 甲基咪唑作原料，在濃硫酸介質(zhì)中，于高溫下滴加濃硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)而得，分子式C4H5N3O2，相對(duì)分子質(zhì)量127.10，外觀為淺白色結(jié)晶體，熔點(diǎn)252~254℃，難溶于水。由于該物質(zhì)存在4位和5位硝基異構(gòu)體，因此嚴(yán)格應(yīng)稱為2- 甲基-5（4）- 硝基咪唑，為甲硝唑合成的起始原料。

1 合成方法

2- 甲基-5- 硝基咪唑的合成方法是由2- 甲基咪唑經(jīng)硝化反應(yīng)而得[1]，將硫酸、2- 甲基咪唑、硫酸鈉先后投入反應(yīng)鍋中，攪拌加熱，于150~160℃滴加硝酸，完畢繼續(xù)反應(yīng)1h，降溫至140℃以下，加水后用氨水調(diào)節(jié)pH 至3.5~4，析出結(jié)晶，過濾，水洗至中性，烘干，得產(chǎn)品。由于該法的收率低，硝化反應(yīng)產(chǎn)生的氮氧化物對(duì)環(huán)境造成污染，因此近年來對(duì)工藝做了較多的改進(jìn)。值得注意的是，滴加硝酸的反應(yīng)溫度是個(gè)很敏感的控制指標(biāo)，控制不好易產(chǎn)生爆沸，甚至?xí)a(chǎn)生爆炸。

1.1 改進(jìn)工藝條件及原料

石啟增，夏四清[2]在140~145℃時(shí)先加一半的硝酸進(jìn)行硝化，濃縮脫水后，再將剩余的一半硝酸加入進(jìn)行硝化，優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)溫度低，反應(yīng)條件平穩(wěn)，有利于操作及安全，用酸量少。張焱等[3]先投入濃硫酸，在110℃下投入2- 甲基咪唑和添加劑，立即加硝酸，利用反應(yīng)釜內(nèi)放出的熱量，平穩(wěn)而迅速地升溫至135~145℃，而不需專門的加熱裝置，同時(shí)縮短了反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)溫度容易控制，反應(yīng)平和。楊世昕[4]先將2- 甲基咪唑制成2- 甲基咪唑硝酸鹽，再采用發(fā)煙硫酸（游離SO3＞15%）作原料，按原料配比及反應(yīng)溫度進(jìn)行硝化，收率穩(wěn)定在80%以上。沙耀武[5]通過加入5%尿素和50%硫酸銨作為助劑，消除了反應(yīng)產(chǎn)生的氮氧化物，在硝化過程中先將硝酸與原料混合，在120~130℃滴加硫酸，加畢升溫至140℃反應(yīng)1h，補(bǔ)加硝硫混酸，收率90.7%，產(chǎn)品含量99.5%。

1.2 一鍋法

楊藝虹等[6]采用“一勺燴”合成工藝，用原料乙二醛、乙醛、氨水經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得2- 甲基咪唑，不用分離，經(jīng)濃縮后直接加入硫酸，再加入硝酸尿（由硝酸、尿素、水制成），升溫后滴加硝酸（溫度約120℃）進(jìn)行硝化得產(chǎn)品，收率（以乙二醛計(jì)）78%。韋文業(yè)等[7]以乙二醛為起始原料，與乙醛、氨水經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得2-甲基咪唑，在同一反應(yīng)器中直接進(jìn)行硝化反應(yīng)，溫度140~145℃，得 2- 甲基-5- 硝基咪唑，收率 80%。李五元[8]直接用乙醛為起始原料，用硝酸氧化得乙二醛，不分離乙二醛，直接與乙醛混合，同碳酸氫銨反應(yīng)得2- 甲基咪唑，不分離中間體2- 甲基咪唑，直接與硫酸、硝酸、尿素溶液進(jìn)行硝化反應(yīng)，“一鍋煮”合成2- 甲基 -5- 硝基咪唑，總收率達(dá)44%，其中以乙二醛計(jì)的收率為75.5%。

1.3 催化法

楊林等[9]提出了一個(gè)全新的合成觀念，采用固體超強(qiáng)酸SO2-/ZrO2-TiO2作硝化反應(yīng)的催化劑，反應(yīng)溫度75℃，反應(yīng)時(shí)間6h，投料比n（2- 甲基咪唑）∶n（硝酸）=1∶1.25，收率91.61%。該法工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)溫度低，副反應(yīng)少，催化劑可回收和再生，操作環(huán)境好，值得進(jìn)行深入的研究和推廣。

2 應(yīng)用

2- 甲基-5- 硝基咪唑主要用于有機(jī)合成，是生產(chǎn)甲硝唑、迪美唑和塞克硝唑的重要中間體，在醫(yī)藥、獸藥上有獨(dú)特的應(yīng)用。

2.1 用于甲硝唑的制備

甲硝唑是一種世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦作為抗厭氧菌的首選藥物，有強(qiáng)大的殺滅滴蟲作用，為治療陰道滴蟲病的首選藥物，可用于治療阿米巴痢和阿米巴肝膿腫，療效與依米丁相仿。

甲硝唑的合成是以2- 甲基-5- 硝基咪唑?yàn)樵?，與環(huán)氧乙烷或氯乙醇[10]在甲酸和硫酸的作用下反應(yīng)而得。

2.2 用于塞克硝唑的制備

以2- 甲基-5- 硝基咪唑?yàn)樵?，在甲酸存在下與環(huán)氧丙烷作用而得醫(yī)藥塞克硝唑，其反應(yīng)式如下：

塞克硝唑是5- 硝基咪唑類藥物，結(jié)構(gòu)與甲硝唑、替硝唑相近，臨床上主要用于治療多種厭氧的革蘭陽性、陰性細(xì)菌和原蟲引起的感染，尤其是陰道毛滴蟲病、溶組織內(nèi)阿米巴病和蘭氏賈第鞭毛蟲病等[11]。

2.3 用于迪美唑的制備

迪美唑的合成是以2- 甲基-5- 硝基咪唑?yàn)樵希诩姿岽嬖谙屡c硫酸二甲酯反應(yīng)，經(jīng)氨水2次調(diào)節(jié)pH值后而得的二甲硝咪唑（迪美唑）。其反應(yīng)式如下：

它是一種抗原蟲藥，主要用作獸類抗菌藥，是預(yù)防及治療豬赤痢的首選良藥，還可用作飼料添加劑，有利于促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)，少量用于日用化工。

[1] 章思規(guī).精細(xì)有機(jī)化學(xué)品技術(shù)手冊(cè)[M].北京：科學(xué)出版社，1991.1303.

[2] 石啟增，夏四清. 2- 甲基 -5- 硝基咪唑的合成工藝研究[J].河南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），1992，20（3）：118-119.

[3] 張焱，張玉泉，魏劍波. 2- 甲基 -5- 硝基咪唑生產(chǎn)工藝的研究[J].河南職技師院學(xué)報(bào)，1997，25（1）：42-44，59.

[4] 楊世昕. 2- 甲基 -5（4）- 硝基咪唑合成的均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)[J].華西藥學(xué)雜志，1999，14（4）：292-294.

[5] 沙耀武. 2- 甲基 -5- 硝基咪唑合成工藝改進(jìn)[J].精細(xì)石油化工，2000（3）：23-24.

[6] 楊藝虹，宋斌. 2- 甲基 -5（4） - 硝基咪唑合成工藝改進(jìn)[J].河南化工，1996（7）：10-11.

[7] 韋文業(yè)，施先義. 2- 甲基 -5- 硝基咪唑合成工藝的研究[J].化工中間體，2008（5）：11-12.

[8] 李五元. 2- 甲基 -5- 硝基咪唑的合成[J].精細(xì)化工中間體，2002，32（2）：37-38.

[9] 楊林，張嬋音.固體超強(qiáng)酸催化硝化2- 甲基咪唑的研究[J].焦作大學(xué)學(xué)報(bào)，2003（1）：63-64.

[10] 何浩明.甲硝唑合成工藝研究[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989，20（8）：337.

[11] 趙艷，王少華. 塞克硝唑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)生，2006，34（7）：21-22.