人參治療心血管疾病的藥理學(xué)研究

蔡曉月，趙英強(qiáng)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

近年來，對人參有效成分及作用機(jī)制做了大量研究，迄今為止發(fā)現(xiàn)多種發(fā)揮藥用作用的皂苷類，依其皂苷元的不同可分為3類：1)20S-原人參二醇類，包括人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd；2)20S-原人參三醇類，包括人參皂苷Re、Rf、20-葡萄糖-Rf、Rg1、Rg2、Rh；3)齊墩果酸類，人參皂苷Ro?，F(xiàn)就人參活性成分皂苷對心血管系統(tǒng)的治療作用及其機(jī)制，總結(jié)如下。

1 抑制心肌肥大和心室肥厚

心肌肥厚是一種嚴(yán)重的心血管危險因素，能增加其他心血管疾病事件的發(fā)生，造成患者死亡或猝死[1]。有研究[2-3]證明人參皂苷有抗心肌肥厚的藥理作用。在引起心肌肥厚的諸因素中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮重要的作用，陳小文等[4]選用AngⅡ作為促心肌細(xì)胞肥大因子以觀察Rb1對心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)。結(jié)果表明，AngⅡ在10-7mol/L-1的濃度下能明顯增加心肌細(xì)胞直徑和蛋白含量，而Rb1呈濃度依賴地抑制上述心肌肥大因子的作用。Rb1 200 μg/mL明顯抑制AngⅡ誘導(dǎo)的胚心標(biāo)志基因ANF mRNA上調(diào)[5]，從而進(jìn)一步證實(shí)Rb1的抗心肌細(xì)胞肥大作用。其機(jī)制可能與抑制AngⅡ所致細(xì)胞Ca2+升高有關(guān)。有研究認(rèn)為，在促進(jìn)心肌肥大因子的作用下，細(xì)胞Ca2+升高，并與鈣調(diào)素結(jié)合，可啟動鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)心肌肥大[6]。而該研究也證實(shí)心肌肥大細(xì)胞中Ca2+升高，Rb1能降低Ca2+而抗心肌肥大。這是NO外抗心肌肥大的另一途徑。

壓力負(fù)荷增大是導(dǎo)致心肌肥厚的另一重要原因。鄧江等[7]采用縮窄腹主動脈的方法導(dǎo)致左心室壓力超負(fù)荷進(jìn)而誘發(fā)左室肥厚，在腹主動脈縮窄術(shù)后3周,左心室肥厚完全建立，LVHI、LVW/RVW均明顯升高，而Rg1給藥可減低該2項指標(biāo)。CaN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展過程中可能起關(guān)鍵性作用[8]。 Rg可使腹主動脈縮窄所升高的CaN mRNA表達(dá)明顯降低，提示其抗心肌肥厚作用至少部分通過抑制CaN信號通路所致。張凌志等[9]采用升主動脈縮窄的方法制作大鼠壓力負(fù)荷心肌肥大動物模型，同時用人參皂苷進(jìn)行預(yù)防性治療，結(jié)果超聲學(xué)提示人參皂苷能逆轉(zhuǎn)心肌纖維肥大和減少間質(zhì)增生，在早期預(yù)防或延緩心肌肥大的發(fā)生。

2 控制心律失常

陳彩霞等[10]實(shí)驗研究人參皂甙Re對異丙腎上腺素致家兔實(shí)驗性室性心律失常的保護(hù)作用。結(jié)果證實(shí)，Re能使異丙腎上腺素所致室性心律失常轉(zhuǎn)為竇律，且Re的劑量越大，維持竇性節(jié)律的時間越長。該研究認(rèn)為Re可能是通過多個靶點(diǎn)起作用的，主要是鈣離子拮抗劑，其次是對KATP通道的開放調(diào)節(jié)作用，清除氧自由基，增加NO的產(chǎn)生以及膜穩(wěn)定劑等多個靶點(diǎn)起作用，而且各個機(jī)制之間相互促進(jìn)、相互關(guān)聯(lián)。唐澤耀等[11]分別觀察人參莖葉皂苷在氯仿和烏頭堿誘發(fā)的2種小鼠心律失常模型的抗心律失常作用，發(fā)現(xiàn)人參莖葉皂苷對氯仿誘發(fā)的小鼠心律失常具有抗心律失常作用，對烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常有預(yù)防作用，并呈劑量依賴關(guān)系。

3 對心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用

吳金紅等[12]研究人參皂甙Re對60Co照射誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及可能的分子機(jī)制。結(jié)果證明人參皂甙Re對60Co照射所致的心肌細(xì)胞凋亡具有明顯的保護(hù)作用，其作用的機(jī)制可能與抑制凋亡相關(guān)基因Caspase3、Bax的過度表達(dá)有關(guān)，并且JNK、p38激酶信號通路可能參與了機(jī)制發(fā)揮。文飛等[13]直接應(yīng)用過氧化氫的供體作用于心肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞活力和線粒體膜電位均下降，細(xì)胞凋亡率增加。人參皂甙Rb1可部分抵消過氧化氫引起的心肌細(xì)胞活力的降低，部分恢復(fù)細(xì)胞線粒體膜電位水平，減少了細(xì)胞凋亡的發(fā)生。其機(jī)制可能與減少細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基過氧化損傷產(chǎn)物和保護(hù)線粒體功能有關(guān)。

4 逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡

賀國洋等[14]研究人參皂苷Rg1對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的逆轉(zhuǎn)作用，采用末端脫氧核糖核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記法(TUNEL)染色檢測細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果顯示，與對照組和Rg1組相比，AngⅡ組細(xì)胞凋亡數(shù)量增加，與AngⅡ組相比，AngⅡ+Rg1組細(xì)胞凋亡數(shù)量減少，提示人參皂苷Rg1可一定程度逆轉(zhuǎn)AngⅡ誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。研究[15]還證實(shí)Rg1對同型半胱氨酸誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡也具有逆轉(zhuǎn)作用。

5 對心肌梗死的保護(hù)作用

楊敏等[16]結(jié)扎Wistar大鼠左冠狀動脈制作急性心肌梗死模型，隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組大鼠采用人參皂甙Rg1治療。在梗死后的24 h、第2周及第4周的觀察時間點(diǎn)，治療組和對照組大鼠的梗死面積和心室肌質(zhì)量均隨著時間的增加而增加,提示2組都在逐漸形成心室重塑。但治療組在3個時間點(diǎn)的心室肌質(zhì)量/體質(zhì)量的比值以及梗死面積百分比均比同時間點(diǎn)的對照組小，提示應(yīng)用人參皂甙Rg1治療大鼠急性心肌梗死，可縮小梗死面積，明顯減輕心室重塑，保護(hù)缺血心肌的基本結(jié)構(gòu)。該項研究[17]還提出人參皂甙Rg1能有效促進(jìn)大鼠缺血心肌冠狀動脈側(cè)支血管生成，并通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及其受體的表達(dá)，持續(xù)穩(wěn)定地促進(jìn)血管新生，促進(jìn)缺血心臟功能恢復(fù)。

研究[18]證實(shí)人參皂甙在抗血小板聚集，防止血栓形成，降低血同型半胱氨酸方面也發(fā)揮積極作用。

綜上，現(xiàn)代藥理證實(shí)，人參治療心血管疾病，能抑制心肌肥大，控制心律失常，抑制心肌和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，保護(hù)心肌梗死等，為臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)，然其作用的具體機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步探討和研究。

[1]Lzumo S,Aoki H.Calcineurin the missing Link in cardiachypertrophy[J].Nat Med,1998,4:661-662.

[2]崔兆強(qiáng),陳曦,常文靜.血管緊張素Ⅱ受體對心肌重塑的相關(guān)性研究[J].中華心血管病雜志,1999,27(4):307.

[3]Miyata S,Haneda T.Hypertrophic growth of cultured neonatal rat heart cells mediated by type langiotensionⅡreceptor[J].Am Physiol,1994,266(6Pt2):H2443.

[4]陳小文,黃燮南,吳芹.人參皂苷Rb1抑制AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大[J].遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,31(5):457-460.

[5]Jiang QS,Huang XN,Yang GZ,et al.Cardiac hypertrophy induced by prostaglandin F(2alpha) May be mediated by calcineurin signal transduction pathway in rats[J].Sheng Li Xue Bao,2005,57(6):742-748.

[6]Molkentin JD,Lu JR,Antos CL,et al.A calcineurin-dependent transcriptional pathway for cardiac hypertrophy[J].Cell,1998,93(2):215-228.

[7]鄧江,黃燮南.人參皂苷Rg1治療性給藥的抗心肌肥厚作用[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2008,13(3):271-275.

[8]Zhang W.Old and new tools to dissect calcineurin's role in pressure-overload cardiac hypertrophy[J].Cardiovasc Res,2002,53(2):294-303.

[9]張凌志,邸菁,柏樹令,等.人參皂苷預(yù)防大鼠心肌肥大的評價[J].中國藥理學(xué)通報,2008,24(2):233-236.

[10]陳彩霞,張宏艷.人參皂甙Re對異丙腎上腺素致家兔室性心律失常的保護(hù)作用[J].中國當(dāng)代兒科雜志,2009,11(5):384-388.

[11]唐澤耀,唐田田,付雷,等.人參莖葉皂苷對實(shí)驗性小鼠心電改變及死亡時間的影響[J].實(shí)驗動物科學(xué),2009,26(4):4-7.

[12]吳紅金,劉宇娜.人參皂甙Re對60Co照射誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2008,6(8):923-924.

[13]文飛,張帆,冷沁.人參皂苷Rb1對過氧化氫誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用[J].湖北中醫(yī)雜志,2010,32(7):5-7.

[14]賀國洋,李巍,焦紅麗,等.人參皂苷Rg1對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2010,39(19):2581-2582,2585.

[15]賀國洋,李新強(qiáng),李永真,等.人參皂甙Rg1對同型半胱氨酸誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的逆轉(zhuǎn)作用[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,27(5):459-461.

[16]楊敏,陳廣玲,陳暢,等.人參皂甙Rg1對大鼠急性心肌梗死的治療作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2007,5(11):1075-1077.

[17]楊敏,陳廣玲,陳暢,等.人參皂苷Rg1對心肌梗死大鼠心臟的促血管生成作用研究[J].中國中醫(yī)急癥,2009,18(3):403-405.

[18]田建明,宋麗晶,李浩,等.人參皂苷Rg2對大鼠體內(nèi)血栓形成及血小板聚集的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2009,43(11):79-80.