中醫(yī)藥改善Ⅱ型糖尿病胰島素抵抗機(jī)制研究

俞 露

(南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

胰島素抵抗(Insulin resistance,IR)是指胰島素敏感組織和細(xì)胞如肝臟、骨骼肌、脂肪等對胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用的效能減低的一種病理生理狀態(tài)，也就是說這些組織和細(xì)胞對胰島素的敏感性有不同程度的下降。機(jī)體為了保持內(nèi)在的環(huán)境穩(wěn)定和血糖正常，代償性地增加胰島素分泌，臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥[1]。1998年Reaven[2]首次提出IR的概念，并指出IR增加了患糖尿病的危險性,大量研究[3]證明IR是Ⅱ型糖尿病的基本發(fā)病機(jī)制，貫穿于Ⅱ型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始末。中藥的優(yōu)勢是多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點、多方面的綜合協(xié)調(diào)作用，尋找能減少IR產(chǎn)生及逆轉(zhuǎn)IR的藥物與方法已成為當(dāng)代醫(yī)學(xué)的迫切需要，近年來大量研究資料表明，中藥主要是通過以下幾種途徑發(fā)揮作用的。

1 增加胰島素受體數(shù)目及敏感性

胰島素與其受體的結(jié)合是其發(fā)揮降血糖作用的第一步，胰島素受體數(shù)目減少或親和力下降使胰島素與受體結(jié)合減少將導(dǎo)致IR。吳正治等[4]對加味桃核承氣湯治療Ⅱ型糖尿病進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯可使STZ大鼠在血糖下降的同時，其肝細(xì)胞高親和力的胰島素受體數(shù)目明顯增加，低親和力的胰島素受體數(shù)目也有所上升；增加靶細(xì)胞胰島素受體的數(shù)目，改善靶細(xì)胞對胰島素的敏感性從而使受體環(huán)節(jié)的IR減輕,是該方的主要作用機(jī)制之一。戴玲等[5]研究表明，牡丹皮多糖通過提高Ⅱ型糖尿病大鼠胰島素受體數(shù)目，改善受體環(huán)節(jié)的IR。

2 改善胰島素受體后缺陷

2.1 通過胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 胰島素與胰島素受體(insulin receptor，InsR)結(jié)合，催化胰島素受體底物-1(IRS-1)的數(shù)個酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidyl inositol-3 kinase，PI-3K)和有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，將信號繼續(xù)向下游轉(zhuǎn)導(dǎo)，繼而使細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)向細(xì)胞膜移位，攝取葡萄糖[6-8]。其中IRS-1、PI-3K、PKB、MAPK及GLUT4等多個位點受到各種因素的影響，使胰島素細(xì)胞信號傳導(dǎo)受阻，發(fā)生IR。胰島素信號傳導(dǎo)障礙是IR的主要原因，貫穿IR的全過程。

周云楓等[9]研究黃芪多糖(Astragalus Polysaccharide,APS)對Ⅱ型糖尿病大鼠腎組織胰島素信號分子表達(dá)的影響,闡明了APS通過有效增加InsR、IRS-1、PI-3K表達(dá)水平，增加組織對胰島素的敏感性，改善InsR和受體后環(huán)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。葛根中的黃酮類有效成分能改善IR大鼠糖耐量，可能是通過上調(diào)細(xì)胞中胰島素受體底物的表達(dá)及恢復(fù)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子的轉(zhuǎn)運(yùn)功能來實現(xiàn)的[10]。有人應(yīng)用補(bǔ)腎通脈方治療造模后胰島素抵抗大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本方對大鼠IR有明顯改善作用，并證實其機(jī)制可能與提高IR大鼠肌肉和脂肪組織中InsR和IRS-l在胰島素刺激后的酪氨酸磷酸化水平、改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等環(huán)節(jié)有關(guān)。

2.2 通過相關(guān)脂肪細(xì)胞因子的作用 肥胖尤其是內(nèi)臟型肥胖是引發(fā)IR的主要因素。肥胖是由脂肪細(xì)胞的增生和肥大引起的。脂肪組織也是一種內(nèi)分泌器官，能分泌多種脂肪細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子對胰島素信號傳導(dǎo)具有調(diào)節(jié)作用[8],從而產(chǎn)生或緩解IR。導(dǎo)致IR的脂肪源性細(xì)胞因子主要有抵抗素、游離脂肪酸、瘦素及纖溶酶原激活物抑制劑-1、視黃醇結(jié)合蛋白4等。相反,緩解IR的脂肪源性細(xì)胞因子有過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)、脂聯(lián)素等。

相關(guān)研究[11]表明肉桂提取物治療的Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖和餐后2 h血糖水平均明顯低于對照組(P<0.001)，而肉桂治療組血清胰島素和脂聯(lián)素水平明顯低于對照治療組，其肝臟中PPARα mRNA和脂肪組織中PPARγ mRNA的表達(dá)水平亦顯著增加。同時，體外研究[12]證實肉桂水提取物可以充當(dāng)PPARγ和α的雙重激動劑的角色。還有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，丹蛭降糖膠囊、清肝瀉心湯分別通過升高脂聯(lián)素水平、降低瘦素水平來改善IR。

2.3 通過相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的作用 越來越多的研究支持Ⅱ型糖尿病是一種“慢性低度炎癥狀態(tài)”的假說。大量證據(jù)[15]表明，在炎癥—胰島素抵抗—Ⅱ型糖尿病的病理生理過程中，脂肪組織的分泌功能紊亂扮演了重要角色。脂肪細(xì)胞既是產(chǎn)生炎癥因子的重要場所,又能促進(jìn)炎癥因子的合成與分泌。這些炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等導(dǎo)致IR的機(jī)制除了直接影響胰島素信號傳導(dǎo)過程外，還可以通過內(nèi)分泌作用于骨骼肌和胰島細(xì)胞，以及放大炎癥反應(yīng)。[16-17]

趙偉等[18]將健康雄性SD大鼠隨機(jī)分為正常對照組、模型對照組、鹽酸小檗堿組和二甲雙胍組，用鏈脲佐菌素制備Ⅱ型糖尿病大鼠模型，檢測實驗大鼠的血清炎癥因子水平、血糖、空腹胰島素，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿能改善模型組大鼠中升高的空腹血糖及空腹胰島素水平，降低血清炎癥因子C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等指標(biāo),其效果與二甲雙胍相當(dāng)，因此認(rèn)為鹽酸小檗堿可通過降低Ⅱ型糖尿病大鼠血清炎癥因子水平而起到降低血糖、改善胰島素抵抗的作用。黃連解毒湯則通過降低模型動物血清IL-6、TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的水平，提高血清IL-4、IL-10水平，改善IR[19]。

2.4 細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制 細(xì)胞內(nèi)在機(jī)制主要包括氧化應(yīng)激、線粒體功能異常及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。氧化應(yīng)激指動物或人體在肥胖的情況下出現(xiàn)脂肪堆積，導(dǎo)致活性氧簇和抗氧化劑之間不平衡狀態(tài)，逆轉(zhuǎn)此種不平衡狀態(tài)可以改善動物和人體的IR狀況；影響胰島素信號通路也是機(jī)制之一[20-22]。線粒體功能異?？梢甬愇恢径逊e，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷胰島素信號通路，最終導(dǎo)致IR。研究認(rèn)為，黃芩提取物黃芩總黃酮[23]、山楂提取物山楂葉總黃酮[24]能顯著增加大鼠血清超氧化物酶的活性，提高總抗氧化能力，改善病鼠IR狀態(tài)。

3 其他

導(dǎo)致IR的原因還有胰島素拮抗激素(皮質(zhì)醇、生長素、甲狀腺素等)過多、基因突變等。有研究認(rèn)為，如生地黃中的地黃多聚糖等，能通過對胰島素及拮抗激素的相互作用而影響肝糖的代謝，使異常和紊亂的糖代謝向正常轉(zhuǎn)化。

4 結(jié)語

隨著中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科研水平的不斷提高，中藥改善IR的分子生物學(xué)機(jī)制已取得了一些可喜的成績，但仍存在以下問題：1)胰島素信號傳導(dǎo)通路障礙貫穿IR發(fā)病機(jī)制整個過程，中藥作用的信號通路具體環(huán)節(jié)和途徑的研究還不夠深入；2)盡管目前發(fā)現(xiàn)具有改善IR的中藥、復(fù)方和化學(xué)成分較多，甚至中藥某些優(yōu)點還超過了西藥，但能滿足臨床治療需要的中藥制劑品種少，缺少與最新西藥特別是胰島素增敏劑進(jìn)行對比研究；3)目前國內(nèi)多數(shù)研究是局限改善IR作用的觀察或基于西醫(yī)學(xué)已論證的機(jī)制進(jìn)行驗證，重復(fù)研究較多，缺乏新意及新成果。今后應(yīng)突出中藥治療的整體調(diào)節(jié)優(yōu)勢及多種有效成分在人體多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點的綜合調(diào)節(jié)作用，結(jié)合先進(jìn)實驗室方法，探討中醫(yī)藥改善Ⅱ型糖尿病IR確切作用機(jī)制，為開發(fā)新療法開辟新途徑。

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