直腸癌術(shù)前腸腔內(nèi)熱灌注化療的臨床研究

黃衛(wèi) 陳玉祥

直腸癌的治療首選手術(shù)治療。因?yàn)槎鄶?shù)患者確診時已屬晚期，單一的手術(shù)往往不能達(dá)到治療目的，傳統(tǒng)的靜脈化療，到達(dá)直腸的藥物濃度已很低，達(dá)不到有效濃度，治療效果差。腸腔內(nèi)熱灌注化療是利用腫瘤組織比正常組織不耐熱的生物學(xué)特征，通過向直腸腔內(nèi)注入加熱的化療藥物，在腫瘤組織周圍產(chǎn)生一種恒定溫度、較高藥物濃度的化療環(huán)境，從而增強(qiáng)局部腫瘤細(xì)胞殺滅能力，減少全身毒性反應(yīng)的一種化療方法?；仡櫺苑治鑫铱?008年4月～2011年4月行直腸癌根治切除術(shù)136例臨床資料，探討直腸癌術(shù)前腸腔內(nèi)熱灌注化療的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年4月～2011年4月，收治直腸癌136例，隨機(jī)分為治療組、對照組。治療組64例，男34例，女30例；年齡21～75歲。對照組72例，男41例，女31例；年齡23～72歲。術(shù)前均經(jīng)腸鏡檢查并病理確診且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。圍手術(shù)期常規(guī)處理，術(shù)前充分腸道準(zhǔn)備。治療組行Dixon手術(shù)41例，Miles手術(shù)23例，病理報告腺癌51例，粘液腺癌13例；對照組行Dixon手術(shù)50例，Miles手術(shù)22例，病理報告腺癌56例，粘液腺癌16例；兩組資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）,具有可比性。

1.2 方法 治療組患者于術(shù)前3～5d經(jīng) CTJ-A 型結(jié)腸灌腸機(jī)向腸腔內(nèi)灌注41.6℃ 5-氟脲嘧啶（5-Fu）0.5+羥基喜樹堿10mg+生理鹽水50ml，每天1次。手術(shù)前了解腸腔內(nèi)熱灌注化療前后患者便血和肛直指診等對比情況；術(shù)后切除標(biāo)本與熱灌注化療前的標(biāo)本均作病理組織學(xué)對照。所有患者術(shù)后均隨訪。

1.3 局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷 局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移依據(jù)臨床表現(xiàn)和CEA、B超、CT、腸鏡等檢查進(jìn)行判斷，出現(xiàn)以下情況均要考慮局部復(fù)發(fā)：（1）患者術(shù)后再次出現(xiàn)血便，伴腹部隱痛、包塊；（2）CEA高于正常值，B超或CT明確提示盆腔包塊；（3）腸鏡再次發(fā)現(xiàn)新生物；

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＝0.05。

2 結(jié)果

術(shù)后治療均按常規(guī)處理，所有患者于術(shù)后1～2個月開始常規(guī)靜脈化療。隨訪中發(fā)現(xiàn)，對照組72例術(shù)后局部復(fù)發(fā)10例（13.89%），伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者4例（5.56%）。治療組64例術(shù)后局部復(fù)發(fā)3例（4.69%）；治療組局部復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組50例伴有血便或膿血便患者術(shù)前經(jīng)結(jié)腸灌腸機(jī)熱灌注化療后，癥狀有不同程度地減輕者45例，治療組所有患者術(shù)前經(jīng)結(jié)腸灌腸機(jī)熱灌注化療后直腸指診均發(fā)現(xiàn)腫瘤不同程度地縮小、變軟。病理組織學(xué)檢查顯示：經(jīng)熱灌注化療后61例癌組織周圍有彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，伴淋巴濾泡形成，其中57例可見癌細(xì)胞明顯變性，部分壞死脫落。3例病理檢查顯示熱灌注化療前后無明顯變化者，術(shù)后分期均為T3N2M0期，隨訪發(fā)現(xiàn)一年內(nèi)局部復(fù)發(fā)。

3 討論

直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的主要原因是術(shù)后殘余癌擴(kuò)散?；煂ζ錃堄喟┘皵U(kuò)散、轉(zhuǎn)移有殺滅作用。5-Fu是公認(rèn)的結(jié)腸、直腸癌化療的首選藥物。羥基喜樹堿體外抗癌藥敏的實(shí)驗(yàn)研究表明，羥基喜樹堿對結(jié)直腸癌的抑制率＞56%，可和5-FU作為結(jié)直腸癌聯(lián)合備選藥物[1]。腸腔內(nèi)熱灌注化療是利用腫瘤組織比正常組織不耐熱的生物學(xué)特征，通過向直腸腔內(nèi)注入加熱的化療藥物，在腫瘤組織周圍生成一種恒定溫度、較高藥物濃度的化療環(huán)境，從而增強(qiáng)局部腫瘤細(xì)胞殺滅能力，減少全身毒性反應(yīng)的一種化療方法。

術(shù)前經(jīng)CTJ-A型結(jié)腸灌腸機(jī)向腸腔內(nèi)熱灌注化療方法簡單，全機(jī)械操作，給藥速度平穩(wěn)，化療藥物恒溫（41.6℃）易控制，藥物經(jīng)直腸粘膜吸收，在直腸壁和腸系膜局部保持較高濃度，而其在骨髓、肝和肺組織的藥物濃度遠(yuǎn)較靜脈給藥低[2-4]。用5-Fu灌腸30分鐘后，腸系膜局部藥物濃度是外周靜脈血的60～80倍[5]。這樣可充分發(fā)揮藥物對局部腫瘤的療效，減少其對全身的毒副作用。經(jīng)研究證實(shí)，熱化療后殘存癌細(xì)胞生長緩慢，分裂指數(shù)降低，繁殖功能低下，且染色體出現(xiàn)畸變。細(xì)胞存活率和克隆形成率均隨溫度上升而下降。在體外實(shí)驗(yàn)中已證明，加熱到41～43℃時，能提高化療對癌的治療作用[6-7]。因此，將熱療與腸腔內(nèi)化療結(jié)合用于直腸癌的術(shù)前治療是一種較好的方法。

術(shù)前熱灌注化療可抑制腫瘤繼續(xù)增長。治療組患者有不同程度便血減輕，直腸指診發(fā)現(xiàn)腫瘤有不同程度的縮小變軟，病理組織學(xué)對比檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤組織有變性、壞死，提示化療后腫瘤細(xì)胞活性降低，癌組織周圍有較多淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，提示化療后癌組織周圍的局部免疫力增強(qiáng)，這對防止癌細(xì)胞擴(kuò)散有一定意義。

直腸癌病人在明確診斷后從住院到手術(shù)作術(shù)前準(zhǔn)備一般約需3～5d，期間給予腸腔內(nèi)熱灌注化療有利于減輕便血等臨床癥狀和使局部腫瘤組織變小、變軟，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。

上述結(jié)果表明，經(jīng)結(jié)腸灌腸機(jī)術(shù)前腸腔內(nèi)熱灌注化療能有效地控制直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)，減輕術(shù)前臨床癥狀，延長患者生存時間，具有操作簡單、取材方便、無痛苦等特點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]周立新，王璧瑤，沈衛(wèi)星，等.羥基喜樹堿體外抗癌藥敏的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國腫瘤臨床雜志,2000,27(9):717-719.

[2]周錫庚,王一春，郁寶銘，等.直腸癌術(shù)前5-Fu輔助化療給藥途徑和劑型的研究[J].中華腫瘤雜志,1988,16（2）：81-84.

[3]佟學(xué)金,丁立.氟脲嘧啶乳劑直腸內(nèi)給藥的藥動力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[J].中華腫瘤雜志,1996，18（1）：12-13.

[4]魚達(dá),車健紅,吳金民，等.直腸癌患者不同途徑5-FU局部高濃度給藥的比較研究[J].腫瘤,1991,11(4):177-178.

[5]吳桂榮,范世雄,張佳文.大腸癌術(shù)前射頻區(qū)域透熱化療的臨床病理學(xué)研究[J].中華外科雜志,1992,30(1):32-34.

[6]Mcsecki J.Effects of microwave-induced.local hyperthermia ondmammary carcinoma in C311 mice[J].Cancer Res,1976,36:2113.

[7]周杰,程寶鸞,周正端,等.熱化療對人直腸癌細(xì)胞的協(xié)同殺傷效應(yīng)和殘存癌細(xì)胞的生物學(xué)特性[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,1993,10(1):43-44.