姜黃素藥學(xué)研究進(jìn)展

覃小艷，徐 智，陳軍寶，龔 權(quán) (長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

姜黃素藥學(xué)研究進(jìn)展

覃小艷，徐 智，陳軍寶，龔 權(quán) (長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

姜黃素(curcumin，CUR)是從姜科姜黃素屬姜黃、莪術(shù)、郁金等植物中提取的一種能溶于有機(jī)溶劑的多酚類化合物，其酚羥基及二酮化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了其在體內(nèi)吸收率低和代謝快的特性。CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等藥理作用。實(shí)驗(yàn)表明CUR小劑量時(shí)未見任何不良反應(yīng)，大劑量時(shí)有明顯的毒性作用。研究表明不僅CUR本身具有潛在毒性作用，構(gòu)效關(guān)系改變亦具有毒性。介紹了姜黃素的理化性質(zhì)、代謝過程和藥理作用，主要綜述了姜黃素的毒性作用研究進(jìn)展，期待能為CUR在臨床應(yīng)用研究提供新思路。

姜黃素；酚類化合物；藥理作用；毒性作用

姜黃素(curcumin，CUR)是一種多酚化合物，多產(chǎn)于日本、印度、中國等熱帶和亞熱帶國家。它在自然界中有多種不同結(jié)構(gòu)，主要是由姜黃I(約77%)、姜黃II(約13%)、姜黃III(約7%)組成。研究發(fā)現(xiàn)CUR具有抗炎、抗氧化、清除自由基、抗腫瘤等多種藥理作用。目前CUR臨床應(yīng)用較多，既可以當(dāng)藥物使用，又可以作為調(diào)味劑、防腐劑和著色劑。CUR在醫(yī)藥上具有芳香興奮和通氣作用，中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為姜黃素有治療胸肋刺痛、風(fēng)濕肩臂疼痛、閉經(jīng)、行氣、驅(qū)蟲、散風(fēng)活血、通經(jīng)止痛等作用，可用來治療伴有鼻炎、腹痛和黃疸等疾病，而CUR細(xì)胞毒性、基因毒性、光毒性等潛在毒性作用在臨床中也不容忽視。

1 姜黃素的理化性質(zhì)

CUR是一種黃色粉末，不溶于水，可溶于甲醇、二甲基亞砜、丙酮等有機(jī)溶劑，用分子光譜光度法測量其在甲醇中的最大吸收波長為430nm，在丙酮中為415～420nm。其熔點(diǎn)是183℃，分子量為368.37g/mol，生物半衰期約為1.45h[1]。CUR在強(qiáng)堿性水溶液中穩(wěn)定性增加,在強(qiáng)酸性環(huán)境中降解極度緩慢，其主要代謝產(chǎn)物四氫大麻酚在中性和堿性環(huán)境中比較穩(wěn)定，但仍有抗氧化活性[2]。

2 姜黃素的代謝過程

在過去的30年中已有大量研究發(fā)現(xiàn)CUR在體內(nèi)吸收率低，新陳代謝快，此種特性嚴(yán)重縮減CUR生物利用度[1-3]。Ma等[4]認(rèn)為，CUR的不同形態(tài)，如多聚微粒姜黃素、脂質(zhì)體姜黃素等，可以提高其半衰期。有研究[5]表明，CUR分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基通過共價(jià)鍵連接配體形成生物配合物，提高對細(xì)胞膜的通透性，可增加CUR的生物利用度。Ireson等[6]研究CUR在人和小鼠肝腸中的代謝情況，發(fā)現(xiàn)它在肝、腸的線粒體中轉(zhuǎn)化為姜黃素葡萄糖苷酸，而在細(xì)胞質(zhì)中代謝為硫酸化姜黃素、四氫姜黃素以及六氫姜黃素。此代謝產(chǎn)物大多經(jīng)糞便排出體外，尿液中含量很少。

3 姜黃素的藥理作用

近年來學(xué)者對CUR抗腫瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)它能調(diào)節(jié)不同的轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子、生長因子、激酶等[7-8]。CUR可以通過抑制誘變物的代謝活化、抑制環(huán)氧合酶、抗氧化損傷、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[9]等多種機(jī)制控制腫瘤發(fā)展，CUR對各種炎癥均有抗炎作用，CUR可抑制肺泡炎性細(xì)胞的促炎因子 TNF- a、IL-1β和 IL- 8 產(chǎn)生,可通過抑制炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用[10]。有大量研究表明CUR是通過抑制淋巴細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞[11]、自然殺傷細(xì)胞[12]等的生成與改變對 TNF/TRAIL[13]和白介素受體[14]表達(dá)和活化的作用等途徑發(fā)揮其免疫抑制作用。

4 姜黃素在體內(nèi)最大耐受量的研究

CUR在人體內(nèi)具有良好的耐受性。李然等[15]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給予雌雄大小鼠各12.0g/kg的CUR，觀察14d，未見大小鼠死亡，可以認(rèn)為CUR經(jīng)口最大耐受量超過12.0g/kg。李慶等[16]研究顯示CUR對小鼠的急性經(jīng)口 LD50> 21500mg/kg。在急性毒性研究中[17]，使用大白鼠和瑞士白化小白鼠口服固體脂質(zhì)姜黃素顆粒，發(fā)現(xiàn)LD50超過2000mg/kg。進(jìn)而分別對雄雌小鼠觀察了90d，發(fā)現(xiàn)小鼠顏色、外形、pH值、比重、酮含量、膽紅素、白細(xì)胞,膿細(xì)胞、上皮細(xì)胞、硫胺鈉(TPP)等值并沒有表現(xiàn)出任何統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

5 姜黃素的毒性作用研究

國內(nèi)外大量研究表明，治療劑量的CUR有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、免疫抑制等作用，大劑量或長期用藥具有潛在毒性，相繼報(bào)道CUR有細(xì)胞毒性、遺傳毒性、抗基因毒性、光毒性及皮膚毒性。

5.1姜黃素細(xì)胞毒性

近些年來有關(guān)CUR的細(xì)胞毒性作用已有不少報(bào)道。CUR廣泛的細(xì)胞毒作用是其抗腫瘤作用的一個(gè)主要方面 ,但是其機(jī)制尚未完全清楚。研究發(fā)現(xiàn)在體外，CUR對乳腺、肝臟、腎臟、骨髓、口腸上皮和皮膚等各種組織來源的細(xì)胞株均有細(xì)胞毒性作用。曹軍等[18]在對人胚腎293細(xì)胞具有細(xì)胞毒性研究中，用MTT法測定不同時(shí)間點(diǎn)CUR對293細(xì)胞的細(xì)胞毒性，隨CUR濃度的增加，細(xì)胞存活率逐漸下降，呈明顯的量效關(guān)系；且給藥時(shí)間越長，細(xì)胞的生長抑制率也越大，呈時(shí)間依賴性，提示CUR對293細(xì)胞具有時(shí)間和劑量依賴關(guān)系的細(xì)胞毒性作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明CUR的細(xì)胞毒性是由超氧化物的陰離子的增加造成的。王牧等[19]進(jìn)行了CCK-8實(shí)驗(yàn)后用AFM探測細(xì)胞，測定CUR對肝癌 HepG2細(xì)胞生長增殖的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CUR可明顯抑制肝癌HepG2細(xì)胞的生長，細(xì)胞存活率與CUR的作用時(shí)間和作用濃度呈明顯的依賴關(guān)系。

5.2姜黃素的基因毒性

Cao等[20]實(shí)驗(yàn)表明CUR是從核基因組(nDNA)和線粒體基因組(mtDNA)兩方面誘導(dǎo)DNA損傷，而對mtDNA損傷范圍比nDNA損傷范圍廣。低劑量CUR不會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，并且致癌試驗(yàn)中表明其發(fā)揮著抗氧化作用，而在高劑量時(shí)可導(dǎo)致氧化應(yīng)激及DNA損傷，其機(jī)制是CUR的高水平氧化活性及脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。另有研究[21]通過HepG2細(xì)胞中微核結(jié)構(gòu)研究了CUR的基因毒性，實(shí)驗(yàn)證明CUR在低劑量(2mg/ml)時(shí)HepG2細(xì)胞中微核結(jié)構(gòu)出現(xiàn)的頻數(shù)并未增加，更高劑量(8mg/ml)時(shí)可顯著增加，這表明CUR在低劑量時(shí)具有抗基因毒性作用，而高劑量時(shí)CUR本身具有遺傳毒性，此結(jié)果提示：CUR濃度決定了其具有抗基因毒性及遺傳毒性的雙向作用。1993年國際毒理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)CUR會(huì)引起CHO細(xì)胞明顯的姐妹染色單體交換(有S9存在的條件下)和染色體畸酶類的激化變(無S9)，但對傷寒沙門菌屬TA100、TA1535、TA1537、TA98菌均沒有致突變作用。另外新鮮的姜黃根莖提取物可有使染色體斷裂和畸變作用。

5.3姜黃素的其它毒性

CUR還具有其他的毒性作用。早在1987年報(bào)道有人接觸CUR后出現(xiàn)皮膚毒性。Tonnesen[22]于1987年發(fā)現(xiàn)低濃度(0.68-13.5μmol/L)CUR即對傷寒沙門菌(S.typhimurium)和大腸埃希菌(E.coli)有光毒性作用。Dahl[23]于1989年發(fā)現(xiàn)CUR對大鼠嗜堿性白細(xì)胞有光毒性作用，而且CUR的光化學(xué)作用產(chǎn)生單線氧，是氧依賴性的光毒作用,對于CUR的光毒性，在有氧的條件下，革蘭陽性菌比革蘭陰性菌更敏感，其機(jī)制可能是產(chǎn)生了過氧化氫。

5.4姜黃素分子結(jié)構(gòu)改變引起的毒性作用

CUR兩個(gè)鄰甲基化的酚羥基和一個(gè)β-二酮基團(tuán)結(jié)構(gòu)特性決定其多種生物活性[2]，與其毒性作用也高度相關(guān)[24]。在CUR的亞甲基引入1 個(gè)糖基后所形成的化合物有明顯的抗菌作用。而在原分子式的兩個(gè)酚羥基及亞甲基分別引入一個(gè)甲基后所形成的化合物具有細(xì)胞毒活性，但活性范圍比較窄，經(jīng)檢測只對骨癌(HOS)、卵巢癌(1A9)、惡性膠質(zhì)瘤(U 87 MG)等細(xì)胞株有活性，在亞甲基上再引入1個(gè)取代基則細(xì)胞毒活性大幅度下降[25]。臨床通過了解此種藥物的構(gòu)效關(guān)系，不僅有利于更深入認(rèn)識(shí)CUR的作用，而且在研究開發(fā)新藥物方面具有重要意義。

有學(xué)者[26]研究發(fā)現(xiàn)，CUR與 NH2NH2 縮合形成的化合物對鼻咽癌耐藥株( KB VIN)、肺癌(A549)、盲腸癌(HCT 8)、腎癌(CAKI 1)、黑素瘤(SK MEl 2) 、惡性膠質(zhì)瘤 (U 87 MG) 、骨癌 ( HOS)、前列腺癌(PC 3，LNCaP)、乳腺癌(MCF 7)、卵巢癌(1A9)及肝癌(Hep G2)等細(xì)胞株都有明顯的抑制活性作用，顯示出廣泛的細(xì)胞毒活性。將CUR的酚羥基用氟原子替代所得化合物對許多腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒作用。另有研究學(xué)者認(rèn)為CUR在體外對人胃癌細(xì)胞系80-3(MGC80-3)、人肝癌細(xì)胞系7402(Bel7402)、人紅白血病細(xì)胞株K 562/ ADM等均有明顯的殺傷作用，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，CUR是一種天然藥物，作用廣泛，機(jī)體的耐受量大，是一種相對安全并且有效的具有抗癌、抗炎、抗氧化等多種藥理活性的藥物，但仍有不少的研究表明CUR有潛在的毒性作用，包括細(xì)胞毒性、基因毒性、光毒性等。CUR具有抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移作用，因此有可能成為一種具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的藥物。另外有報(bào)道CUR對多種害蟲和病菌具有明顯的驅(qū)避、 拒食、 熏蒸、生長抑制和殺菌等生物活性,在防治農(nóng)業(yè)病蟲害和儲(chǔ)糧驅(qū)蟲方面有一定的應(yīng)用前景。目前CUR已有不同劑型，期待能為臨床應(yīng)用提供更多的選擇。

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10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.07.035

R961

A

1673-1409(2012)07-R077-04

2012-04-21

湖北省衛(wèi)生廳青年科技人才項(xiàng)目(QJX2010-29)

覃小艷(1988-)，女，湖北襄陽人，主要從事免疫性肝損傷研究工作；通訊作者：龔權(quán)，Email：Gongquan168@yahoo.com.cn。

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