血管瘤形成與退化機(jī)制的研究進(jìn)展

汪曉慶

血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，2%～12%的一歲以下兒童罹患此病。大部分血管瘤的生長具有典型的三期特征：在血管瘤發(fā)病初期數(shù)月間，血管瘤處于增殖期，以大量毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞快速增殖和異常血管形成為典型特征；隨后，增殖期血管瘤進(jìn)入漫長的退化期，該期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)大量凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)纖維和脂肪組織增生，替代血管瘤增生組織；退化期持續(xù)約數(shù)月至數(shù)年，而后進(jìn)入退化完成期，患者因血管瘤而出現(xiàn)的各種病患外觀或功能障礙完全消失[1-2]。

由于大部分血管瘤能自行消退，血管瘤可能造成的潛在危害性在臨床上未引起足夠的重視。特殊生長部位的血管瘤可能危害患兒生命健康，如位于顱內(nèi)、氣道、肝臟及口腔內(nèi)的血管瘤能引起明顯的功能障礙；位于顏面、頸胸部等體表皮膚上的血管瘤引起明顯的外觀畸形，如護(hù)理不周或快速持續(xù)發(fā)展，可產(chǎn)生潰瘍、出血、感染等一系列并發(fā)癥[3-5]。目前有關(guān)血管瘤形成和自行消退機(jī)制的研究較多，卻沒有關(guān)于研究進(jìn)展過程階段性和系統(tǒng)性的論述，本文就此綜述了有關(guān)血管瘤形成和消退機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 區(qū)別血管瘤與血管畸形

傳統(tǒng)分類中的“血管瘤”包括血管瘤和血管畸形，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤、蔓狀血管瘤和混合血管瘤[6]，其中毛細(xì)血管瘤按其形狀不同又可以分為葡萄酒色斑和草莓狀血管瘤，兩者雖同屬毛細(xì)血管瘤，但葡萄酒色斑從不消退，草莓狀血管瘤?？勺匀幌耍宦麪钛芰鲈诮M織形態(tài)和臨床的演變上與其他血管瘤不同。這些有關(guān)血管瘤的命名和分類不能很好的反映疾病的實(shí)質(zhì)，也為探討血管瘤的病因、治療和預(yù)后帶來不便。

Mulliken等[3]在1982年提出了新的分類方法，依據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的特征，應(yīng)用組織培養(yǎng)、組織超微結(jié)構(gòu)觀察和免疫熒光測定等技術(shù)，將之前傳統(tǒng)意義上的血管瘤分為血管瘤和血管畸形2大類，同時(shí)定義血管瘤是以血管內(nèi)皮細(xì)胞活躍增殖為特征的胚胎性良性腫瘤，包括臨床上的草莓狀血管瘤、混合型血管瘤和絕大部分的海綿狀血管瘤；而血管畸形則包括葡萄酒色斑、蔓狀血管瘤和極少部分的海綿狀血管瘤，這些血管畸形多在出生時(shí)發(fā)現(xiàn)，會隨年齡增長而增大，無突然增大的病史，不會自行消退。顯然，Mulliken的關(guān)于血管瘤的分類方法為以后血管瘤的深入研究和臨床治療給予了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)并奠定了基礎(chǔ)。之后有學(xué)者[7]對血管瘤和血管畸形的病理組織學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了系統(tǒng)的描述，認(rèn)為兩者在組織形態(tài)上的變化反映了各自的功能活動狀態(tài)，因此改變了臨床上僅僅依據(jù)傳統(tǒng)分類法對血管瘤和血管畸形病變外觀的觀察，從而在病理組織學(xué)方面區(qū)分血管瘤和血管畸形。

2 發(fā)現(xiàn)雌激素與血管瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

臨床發(fā)現(xiàn)妊娠期的血管瘤在分娩后會自行縮小以至消退[8]，子宮和卵巢被切除后，皮膚血管瘤明顯改善[9]；也有研究通過測定血管瘤兒童的血清雌二醇水平，發(fā)現(xiàn)血清中雌二醇的水平高于同齡兒童[10]，已有檢測發(fā)現(xiàn)，各種血管瘤組織中存在雌激素受體，而正常皮膚組織中雌激素受體為陰性[11]。有學(xué)者通過測定雌激素受體和血管內(nèi)皮生長因子在血管瘤中的表達(dá)，推測雌激素可能對血管瘤的血管異常生成發(fā)揮作用，雌激素可能通過雌激素受體直接或間接通過刺激細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子來促進(jìn)血管瘤增生[12]。

3 認(rèn)識到內(nèi)皮細(xì)胞和肥大細(xì)胞在血管瘤病理演變中的變化

在對血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了內(nèi)皮細(xì)胞有較強(qiáng)的增殖能力，并且有成血管現(xiàn)象[13]。Thkshashi等[14]對38例各期血管瘤進(jìn)行了CD3和vwf測定，兩者均為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的特異性表型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD3和vwf在血管瘤的增生期和退化期少表達(dá)或不表達(dá)，而在退化完成期表達(dá)很明顯。這表明增生期的血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞處于幼稚狀態(tài)，有較強(qiáng)的分裂增殖能力，隨著內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育成熟，分裂增殖能力逐漸減弱，血管瘤進(jìn)入退化期和退化完成期。

肥大細(xì)胞在血管瘤發(fā)生發(fā)展的作用也引起了學(xué)者的關(guān)注，有報(bào)道認(rèn)為當(dāng)肥大細(xì)胞增多時(shí)，血管瘤處于增生期，肥大細(xì)胞釋放的肝素和組胺對內(nèi)皮細(xì)胞的生長有刺激作用，而當(dāng)肥大細(xì)胞的刺激不存在時(shí)，血管瘤開始退化[1]。

4 檢測不同的細(xì)胞因子以及細(xì)胞凋亡在血管瘤形成和退化機(jī)制中的作用

細(xì)胞凋亡又稱為程序性細(xì)胞死亡，是由基因控制的細(xì)胞主動死亡過程，不會產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和組織壞死，這些特征與血管瘤的自然消退過程十分相似，因此有學(xué)者認(rèn)為是血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致血管瘤的自然消退[15]。細(xì)胞因子包括血管形成因子和血管形成抑制因子，血管形成因子能誘導(dǎo)或促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成，包括：bFGF、FGF、VEGF和ANG等；而血管形成抑制因子則可以抑制新生毛細(xì)血管的生成，如：TNF，IFN和糖皮質(zhì)激素等。有眾多研究表明[16-17]，血管瘤與這些正負(fù)調(diào)控性的細(xì)胞因子之間的失衡有關(guān)，這些細(xì)胞因子很可能作為細(xì)胞凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)，從而對血管瘤的發(fā)生和發(fā)展起重要作用。

5 構(gòu)建血管瘤的血管生成研究模型

為了能更客觀真實(shí)地反映人血管瘤的臨床發(fā)展過程，已經(jīng)有學(xué)者[18-19]建立了穩(wěn)定的血管瘤裸鼠移植模型并動態(tài)觀察其生物學(xué)特性變化，結(jié)果證實(shí)將人體血管瘤皮下部分移植于裸鼠所建立的人血管瘤動物模型，能較真實(shí)地反映人血管瘤的發(fā)展過程，可以更好地研究不同因素對血管瘤發(fā)生發(fā)展的影響，動物模型的構(gòu)建是研究血管瘤比較理想的平臺。

此外，還有學(xué)者成功構(gòu)建了血管瘤的血管形成體外培養(yǎng)模型，并認(rèn)為該模型不僅可以深入研究血管瘤增生和消退機(jī)制，還可以通過一些干預(yù)措施來篩選治療血管瘤的藥物[20]。

6 通過臨床資料分析，找出血管瘤的誘發(fā)因素，從而在源頭上預(yù)防血管瘤的發(fā)生

雖然血管瘤作為良性腫瘤能自發(fā)性退化，但血管瘤的發(fā)病給大多數(shù)患兒及其家屬帶來了痛苦。因此，探究血管瘤內(nèi)皮瘤細(xì)胞的起源和血管瘤的誘發(fā)機(jī)制對臨床預(yù)防血管瘤的發(fā)生具有深刻的意義。已有學(xué)者開展了胎盤異常與血管瘤形成關(guān)系的分子機(jī)制研究，該研究擬從臨床資料分析入手，用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段分析血管瘤與多種妊娠期檢查措施和妊娠分娩的病理異常間的關(guān)系，尋找血管瘤發(fā)病的可能誘發(fā)因素。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和未來醫(yī)學(xué)的重心將漸從單純重視疾病后期治療到重視疾病的全過程，重視疾病的預(yù)防，在疾病的早期發(fā)現(xiàn)病灶并開展治療。雖然血管瘤的治療在臨床上早已不是難點(diǎn)，但由于血管瘤的病因和病理機(jī)制遠(yuǎn)未被闡明，無法對血管瘤的誘發(fā)因素加以控制從而預(yù)防血管瘤的發(fā)生。目前，對血管瘤的病理機(jī)制的研究大多集中在異常血管生成的調(diào)控因素等方面，對血管瘤的來源和病因研究并不深入。因此，很可能今后有關(guān)血管瘤形成和退化機(jī)制的研究，將在基礎(chǔ)理論的研究基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床資料的分析，并通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)血管瘤可能的誘發(fā)因素，從而揭示血管瘤的病因和瘤細(xì)胞的來源，為臨床預(yù)防血管瘤和針對性治療提供理論依據(jù)。

[1]Sundine MJ，Wirth GA.Hemangiomas：an overview[J].Clin Pediatr(Phila),2007，46：206-221.

[2]Bauland CG，Van Steensel MA，Steijlen PM，et al.The pathogenesis of hemangiomas：a review[J].Plast Reconstr Surg,2006，117：29e-35e.

[3]Mulliken JB，Glowacki J.Hemangiomas and vascular malformations in infants and children：a classification based on endothelial characteristics[J].Plast Reconstr Surg,1982，69：412-422.

[4]Haggstrom AN，Drolet BA，Baselga E，et al.Prospective study of infantile hemangiomas：clinical characteristics predicting complications and treatment[J].Pediatrics，2006，118(3)：882-887.

[5]Frieden IJ.Is it a hemangioma or could it be cancer?[J].Pediatr Dermatol,2006,23：402-403.

[6]吳志華，李景.皮膚性病學(xué)[M].2版.廣州：廣東科技出版社，1998：262.

[7]劉昱，張端蓮，王瑞綿，等.皮膚血管瘤的組織學(xué)分型和鑒定[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2003，24（2）：183-185.

[8]Pitta C.Spontaneous regression of choroidal hemangioma fellowing pregncy[J].Ann Ophthamol，1979，11(3)：772.

[9]Hoehn JG.Invasive hemangiomas of the head and neck[J].Am J Surg，1976，120(11)：495.

[10]周德凱，王贊.嬰幼兒血管瘤血清雌二醇水平的研究[J].中華小兒外科雜志，1991,12（3）：71.

[11]劉文英，張尚福.小兒血管瘤性激素受體檢測[J].中華小兒外科雜志，1997，18（2）：71-73.

[12]劉昱，張端蓮，王瑞綿，等.雌激素受體、血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-2在血管瘤和血管畸形中的表達(dá)[J].解剖學(xué)雜志，2002，25（4）：354-357.

[13]Mulliken JB，Zetter BR，F(xiàn)olkman J. In vitro characteristics of endothelium from hemangiomas and vascular malformations[J].Surgery，1982，92(8)：348.

[14]Takahashi K，Mulliken JB，Kozakewikch HP.Cellular markers that distinguish the phase of hemangioma during infancy and childhood[J].J Clin Invest，1994，93(2)：357.

[15]程立新，梁杰，湯少明，等.細(xì)胞凋亡抑制基因bcl-2在血管瘤發(fā)病中作用的研究[J].中華整形外科燒傷雜志，1999，15(1)：35-36.

[16]YANG Hong，DENG Chenguo，SHEN Shengguo，et al.Expression and significance of Bcl-2，Bax，F(xiàn)as and Caspase-3 in different phases of human hemangioma[J].Journal of Huazhong University of Science and Technology,2006，26(4)：402-404.

[17]沈鵬,陜聲國,張端蓮.cyclin D1和p27在人皮膚血管瘤中的表達(dá)及意義[J].中國實(shí)用美容整形外科雜志,2005,16(1):35-39.

[18]徐!,張志愿,陳萬濤,等.轉(zhuǎn)基因小鼠血管瘤動物模型建立[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,2003,38(5):355-357.

[19]俞松,劉文英,唐耘熳,等.血管瘤裸鼠移植模型生物學(xué)特性的動態(tài)觀察[J].中華小兒外科雜志,2005,26(5):264-267.

[20]江成鴻.雌激素在小兒血管瘤增生機(jī)制中的作用及臨床意義[D].福建醫(yī)科大學(xué),2003.