中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中存在的問題及建議

王 燕，金 楊，劉振琪*

（1.大理學(xué)院藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671000；2.大理州中醫(yī)醫(yī)院，云南大理 671000）

中藥作為中華民族傳統(tǒng)文化的重要組成部分，經(jīng)歷幾千年的不斷實(shí)踐、總結(jié)和精煉，已經(jīng)形成了獨(dú)立的理論學(xué)科和獨(dú)特的應(yīng)用方式，在中華民族發(fā)展進(jìn)程中，它為人類的繁衍和健康做出了不可替代的貢獻(xiàn)〔1〕。當(dāng)前，中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究已經(jīng)從傳統(tǒng)中藥飲片中的外觀、水分、性味等方面要求，發(fā)展為以指標(biāo)成分的含量測定和化學(xué)定性鑒別為兩個主要的研究內(nèi)容。然而，由于中藥本身的特點(diǎn)，人們傳統(tǒng)用藥的習(xí)慣性以及科學(xué)技術(shù)發(fā)展的局限性，致使稱為中華民族傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基石的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平，一直無法滿足現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)際發(fā)展要求，用藥安全性、有效性、質(zhì)量可控性依然不容樂觀。從2006年的“魚腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”，再到2009年的“雙黃連注射液事件”，這一系列中藥安全性問題事件的出現(xiàn)〔2〕，暴露了現(xiàn)今中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的弊端。

1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究存在的主要問題

1.1照搬化學(xué)藥品的模式研究開發(fā)中藥經(jīng)過國家多年的重視和廣大醫(yī)藥人員的不懈努力，我國中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)得到了快速發(fā)展。然而，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別手段僅包括理化鑒別、顯微鑒別與薄層色譜鑒別，以及提取物總含量或少數(shù)指標(biāo)成分含量的定量測定。照搬這種化學(xué)藥品研究的模式或方法來研究中藥，已經(jīng)在多年的實(shí)踐中暴露出了大量實(shí)質(zhì)問題〔3〕，最大的問題主要集中于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢測控制的成分不是藥物有效成分而僅僅是指標(biāo)性成分，這些指標(biāo)性成分往往與實(shí)際療效沒有直接關(guān)系。這樣一來，盡管質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢測控制成分的含量達(dá)到了要求，但還是不能有效控制藥物的療效；同時，只針對某一個或者幾個成分的含量來進(jìn)行質(zhì)量控制，未能很好地反映中藥的復(fù)雜性和整體性。有些生產(chǎn)廠家通過在藥品中添加受控成分來保證藥品達(dá)到既定標(biāo)準(zhǔn)，這樣的藥品無法保證其療效。

1.2 “量而不準(zhǔn)” 現(xiàn)行中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中指標(biāo)成分的限量范圍主要是根據(jù)數(shù)批樣品量的大小分布而人為地設(shè)定，缺少藥效毒理試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)支持。并且，標(biāo)準(zhǔn)中所規(guī)定限量范圍只設(shè)有下限，沒有上限的要求，實(shí)際上有效成分的含量并不是越高越好，如果超過一定的限度，就可能產(chǎn)生毒性等副作用。真正意義的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該能夠完整而客觀地反映該中藥的最低有效劑量和最大安全劑量等內(nèi)容，這些內(nèi)容均需要進(jìn)行深入、全面、系統(tǒng)的藥理、毒理、藥物代謝動力學(xué)等方面的基礎(chǔ)研究〔4〕。

1.3中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低雖然有些中藥已經(jīng)進(jìn)行了比較深入的化學(xué)成分研究工作，明確了其有效成分，對有效成分進(jìn)行了相應(yīng)的定性和定量分析方法研究，可這些成分往往含量較低，或者存在著分離制備困難等問題；同時，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所需化學(xué)對照品的數(shù)量極為有限、供應(yīng)不足，這也嚴(yán)重制約著中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平的提高〔5〕。目前，大部分中藥的有效成分依然不明確，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依然停滯在傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒定的水平。

1.4中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法有待考究通過對全國有關(guān)藥物分析技術(shù)使用情況的科研論文進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示高效液相色譜法（HPLC）是最為常用的分析方法，使用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其它方法總和，其使用率在2005～2006年占77.90%〔6〕，在2008～2009年占73.93%〔7〕，在2009～2011年占86.62%。由此可見，HPLC在藥物分析領(lǐng)域占據(jù)著相當(dāng)明顯的地位。然而，HPLC技術(shù)也有局限性。

1.5中藥化學(xué)成分指紋圖譜研究存在缺陷作為一種中藥定量分析的有效補(bǔ)充，中藥化學(xué)成分指紋圖譜研究已經(jīng)普遍被業(yè)內(nèi)人士接受，這的確是中藥質(zhì)量控制的一大明顯進(jìn)步。但還應(yīng)該清醒地看到，同樣一種藥物包括藥材、飲片或其制劑，由于不同實(shí)驗(yàn)室采用的樣品和處理方法、分析測試條件有所不同，由此所表現(xiàn)出的中藥指紋圖譜往往完全不同，究竟哪一種指紋圖譜才最具有代表性，至今依然缺乏科學(xué)的評價體系；另外，中藥化學(xué)成分指紋圖譜忽略了特定提取部位的生物效應(yīng)表征，卻一味關(guān)注幾個所謂的“特征共有峰”，這極有可能會在樣品處理過程中丟失了真正發(fā)揮藥效的重要成分，甚至反而保留其“毒性”成分，這些情況都應(yīng)該引起我們高度的重視。

綜上所述，目前的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究只是套用了化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的形式，沒有吸取其精髓，未能從本質(zhì)上闡釋中藥防病治病的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理，也未能反映中藥存在的整體性和復(fù)雜性〔8〕，由此建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，自然也是片面的、表征性的、權(quán)宜的，無法科學(xué)合理地反映中藥內(nèi)在真實(shí)質(zhì)量。

2 對中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的幾點(diǎn)建議

2.1進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，著力于為中藥藥效與安全的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供有用的科學(xué)數(shù)據(jù)當(dāng)今在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定、中藥有效部位篩選以及中藥毒理學(xué)研究等方面，我國投入依然不足，這些因素嚴(yán)重制約著我國中藥的健康發(fā)展。今后一段時間內(nèi)，基礎(chǔ)研究應(yīng)該從藥材資源學(xué)、中藥藥理學(xué)、植物化學(xué)、中藥毒理學(xué)、重金屬含量控制、致癌物質(zhì)研究等多個方面齊力并進(jìn)，注重加強(qiáng)各學(xué)科交叉配合與協(xié)調(diào)，深入進(jìn)行全面的中藥藥效、作用機(jī)制、相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)、方劑配伍原則和規(guī)律等方面研究〔1〕。

2.2中藥的生產(chǎn)過程及其安全性（毒性）檢測應(yīng)受到重視藥物安全性檢查應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。另外，目前對中藥質(zhì)量控制主要集中于原料藥和最終藥品兩方面，忽略了其生產(chǎn)過程中諸多環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制〔9〕，因此，應(yīng)充分考慮中藥本身特性，結(jié)合實(shí)際需要引進(jìn)新技術(shù)、新方法（如近紅外在線檢測等）對中藥生產(chǎn)全過程進(jìn)行在線和實(shí)時監(jiān)控以確保中藥質(zhì)量〔2〕。

2.3中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式應(yīng)“接軌”生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)模式中藥成分十分復(fù)雜，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)多元化的特點(diǎn)，不能僅僅拘泥于“成分論”，感官評價、生物評價、化學(xué)評價均是中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制不可或缺的模式和手段〔10〕。生物學(xué)評價，能較好地反映中藥內(nèi)在質(zhì)量，尤其當(dāng)中藥有效成分尚不明確，或者不確定時，生物活性效價更能體現(xiàn)其優(yōu)越性。有學(xué)者〔11〕提出了建立基于道地藥材及其生物效價檢測基礎(chǔ)上的中藥生產(chǎn)質(zhì)量管理模式的全新構(gòu)想，也就是在嚴(yán)格控制試驗(yàn)條件的前提下，通過對比供試品和標(biāo)準(zhǔn)品對生物體、離體組織或者離體器官的特定生物學(xué)效應(yīng)，從而評價和控制中藥的內(nèi)在質(zhì)量和活性。這種模式全面體現(xiàn)了中藥的綜合作用效應(yīng)，而不僅僅是某些成分，其應(yīng)用正在摸索階段，此種技術(shù)將有望成為一種控制中藥內(nèi)在質(zhì)量的有效途徑。

2.4中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究方法應(yīng)提倡方法學(xué)與實(shí)際操作性并重不同的藥物應(yīng)選擇適宜的分析技術(shù)和方法，在達(dá)到安全、有效、質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，應(yīng)著重考慮成本因素，盡可能選擇低成本技術(shù)路徑，以適應(yīng)實(shí)際需要，不可一味追求某一技術(shù)而在無形中增加不必要的成本?；诖祟愒瓌t，2010年版《中國藥典》一部保留著用紫外分光光度法測定人工牛黃中膽酸和膽紅素含量，九分散、大山楂丸用薄層色譜法即可得到理想結(jié)果。

固然HPLC技術(shù)具有分辨率和靈敏度較高、分析速度快、重復(fù)性好、定量準(zhǔn)確性高、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，但它也像其它方法一樣存在固有的局限性。如揮發(fā)性成分、生物大分子和無機(jī)離子不適用于HPLC，手性藥物分離時毛細(xì)管電泳（CEC）優(yōu)于HPLC，而對于要求分離度極高或分離速度極高的藥物，則應(yīng)選擇超高效液相色譜（UPLC），所以應(yīng)根據(jù)具體藥物選擇對其最具實(shí)用性的方法來制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

2.5中藥指紋圖譜需要更加全面深入的研究中藥指紋圖譜不應(yīng)簡單停留在中藥化學(xué)成分指紋圖譜研究的層面上，而應(yīng)與相應(yīng)的藥理活性指標(biāo)、質(zhì)量可控性等相結(jié)合，進(jìn)行藥效指紋圖譜、藥物代謝指紋圖譜的研究，探討化學(xué)成分指紋圖譜——藥效指紋圖譜——藥物代謝指紋圖譜的關(guān)系，研究化學(xué)成分指紋、藥效指紋、藥物代謝指紋的一致性和差異性，進(jìn)而建立三維模式，實(shí)現(xiàn)認(rèn)識中藥作用的整體觀念，為現(xiàn)代科學(xué)闡明藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)提供新的研究方法。

3 結(jié)語

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，各種儀器設(shè)備的普及與更新，尤其是先進(jìn)設(shè)備的出現(xiàn)與推廣，將促使更多先進(jìn)的檢測手段應(yīng)用于各種法定標(biāo)準(zhǔn)〔12〕，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的趨勢必將走向多學(xué)科交叉滲透，從單一的指標(biāo)發(fā)展為多指標(biāo)綜合分析，對中藥的質(zhì)量做出科學(xué)的整體評價，以更好地保證人們用藥安全。我們有理由相信，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、法規(guī)的完善、理論研究的深入、使用經(jīng)驗(yàn)的豐富，中藥將會對人類的健康起到日益重要的作用。

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