非甾體類抗炎藥在角膜屈光手術(shù)后的應(yīng)用

許 艷，張豐菊

(首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

1 NSAIDS的作用機(jī)制

角膜屈光手術(shù)后，創(chuàng)傷刺激會使角膜組織細(xì)胞膜紊亂、磷脂酶A2活化，在磷脂酶A2的作用下，細(xì)胞膜磷脂釋放出花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)氧酶及異構(gòu)酶的作用下轉(zhuǎn)化成前列腺素等致炎物質(zhì)。前列腺素在眼部可導(dǎo)致血—房水屏障受損，從而使蛋白質(zhì)及多種細(xì)胞、毒素、免疫復(fù)合體等成分滲透到房水中，導(dǎo)致眼組織發(fā)生炎性反應(yīng)。NSAIDS通過抑制環(huán)氧酶活性來阻斷前列腺素合成而發(fā)揮抗炎作用。NSAIDS滴眼劑能迅速進(jìn)入眼內(nèi)，從用藥安全性角度看，其具有糖皮質(zhì)激素滴眼劑相似的抗炎作用，而無糖皮質(zhì)激素的副作用。

2 角膜屈光手術(shù)后常用的NSAIDS

目前，角膜屈光術(shù)后臨床上常用的NSAIDS主要有：0.1%雙氯芬酸鈉滴眼液、0.5%及0.4%酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.1%萘帕芬胺滴眼液、0.1%吲哚美辛和0.09%溴芬酸滴眼液等。

2.1 酮咯酸氨丁三醇滴眼液(Acular，安賀拉)

酮咯酸(ketorolac)是近年推出的一種具有較強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的新型異丁芬酸類NSAIDS，臨床用藥為酮咯酸氨丁三醇鹽，酮咯酸氨丁三醇滴眼液每支含酮咯酸氨丁三醇、苯扎氯銨、依地酸二鈉、辛苯聚醇等。其作用機(jī)理就是通過抑制環(huán)氧酶，阻止前列腺索的生物合成和釋放，阻止炎癥介質(zhì)對眼部的刺激和損害，對眼部的瘙癢及過敏癥狀均有明顯改善，具有較強(qiáng)的消炎止痛作用，且耐受性良好[1]。其濃度有0.5%和0.4%兩種，0.4%酮咯酸氨丁三醇(Acular LS)是一種新型的滴眼劑，于2003年通過美國FDA認(rèn)證，用于減輕角膜屈光術(shù)后疼痛、燒灼和刺激感。它的活性成分(酮咯酸氨丁三醇)濃度降低了20%，某些非活性成分濃度也降低，因此其在保證藥效的同時(shí)降低了藥物副作用。

2.2 吲哚美辛滴眼劑(Indometacin，露奇)

吲哚美辛滴眼液具有抑制前列腺素合成、抑制白細(xì)胞趨化因子、降低細(xì)胞吞噬作用、拮抗組胺、5-HT 和緩激肽等致炎因子和穩(wěn)定溶酶體膜的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道吲哚美辛滴眼液聯(lián)合重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子滴眼液(商品名：貝復(fù)舒)治療持續(xù)性角膜上皮缺損比單獨(dú)應(yīng)用貝復(fù)舒的有效率高，且療效確切[2]。它的主要不良反應(yīng)是眼部燒灼感及刺痛感。

2.3 雙氯酚酸鈉滴眼劑(Diclofenac Sodium，佳貝)

雙氯酚酸鈉是環(huán)氧酶抑制劑苯乙酸類的唯一代表，它通過減少細(xì)胞內(nèi)可利用的花生四烯酸，抑制環(huán)氧酶通路和白三烯的通路。激光放射狀角膜切開術(shù)后局部使用雙氯芬酸鈉可降低角膜前列腺素E2 的水平及減少白細(xì)胞的炎性浸潤。文獻(xiàn)報(bào)道其在眼斜視手術(shù)后抗炎效果良好，且沒有升高眼內(nèi)壓的副作用[3]。

2.4 溴芬酸鈉滴眼液(Bromfenac sodium，XibromTM)

溴芬酸鈉是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸類衍生物之一，是最有效的環(huán)氧合酶抑制劑，具有強(qiáng)力消炎、鎮(zhèn)痛作用，作用強(qiáng)度是其他NSAIDS 的10 倍。它主要用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的對癥治療，如眼瞼炎、結(jié)膜炎、鞏膜炎、術(shù)后炎癥等。每日兩次點(diǎn)眼，減少了用藥次數(shù)，刺激感小，耐受性良好，對角膜上皮影響小，安全性高。

2.5 奈帕芬胺(Nepafenac，商品名為Nevanac)

萘帕芬胺是新一代NSAIDS，為眼用混懸液，美國食品與藥物管理局2005年批準(zhǔn)其用于白內(nèi)障術(shù)后炎癥反應(yīng)。萘帕芬胺是一前體藥物，通過角膜吸收后轉(zhuǎn)化為其活性代謝物氨芬酸[4]。奈帕芬胺經(jīng)眼部給藥后，可迅速穿過角膜，并在眼組織水解酶的作用下轉(zhuǎn)化為氨芬酸(一種NSAID)，氨芬酸又通過抑制前列腺素合成酶(環(huán)氧化酶)來阻斷前列腺素的合成，從而發(fā)揮其抗炎止痛的作用。

3 NSAIDS在角膜屈光術(shù)后的應(yīng)用

3.1 NSAIDS在準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)(Photorefractive keratectomy，PRK)術(shù)后的應(yīng)用

PRK通常是薄角膜、大瞳孔、角膜地形圖不規(guī)則、角膜上皮下病變或者不適于做LASIK手術(shù)的近視患者所選擇的手術(shù)方式[5]。PRK術(shù)后最值得注意的是術(shù)后患者的疼痛感，通常發(fā)生于術(shù)后72 h內(nèi)[6]，局部用非甾體滴眼劑已被大量臨床研究證明可以減少PRK術(shù)后疼痛。

Vetrugno[7]在2001年對40例PRK術(shù)后患者使用0.1%氟米龍和0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液的情況進(jìn)行觀察，兩用藥組在術(shù)后3 d時(shí)角膜上皮均完全愈合，兩組間沒有差異；術(shù)后3月和12月時(shí)激素組比NASIDS組有更高的遠(yuǎn)視度數(shù)，NASIDS組屈光回退情況更嚴(yán)重；術(shù)后1個(gè)月時(shí)激素組haze發(fā)生率比NSAIDS組低，術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)兩組間haze發(fā)生率相似；非甾體組術(shù)后疼痛情況較激素組明顯減輕。兩組僅在上皮愈合時(shí)期內(nèi)(術(shù)后3 d)用藥不同，但是術(shù)后haze和屈光回退兩組間出現(xiàn)差別，說明早期炎癥反應(yīng)期間用藥的重要性，可能糖皮質(zhì)激素較非甾體類藥物對PRK術(shù)后早期炎癥反應(yīng)的抑制作用更強(qiáng)，在高度近視患者表現(xiàn)更為顯著。2004年Solomon[8]在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，PRK術(shù)后使用0.4%酮咯酸氨丁三醇可以安全有效地減輕術(shù)后疼痛，它降低疼痛強(qiáng)度，提高患者藥物使用依從性，用藥后眼部更為舒適。另有類似研究觀察PRK術(shù)后0.1%奈帕芬胺、0.4%酮咯酸氨丁三醇、0.09%溴芬酸滴眼液的臨床療效，它們均可以改善患者PRK術(shù)后各階段眼部疼痛、燒灼、異物、畏光等主觀癥狀[9-11]，其中奈帕芬胺滴眼液緩解疼痛的效果更快；沒有出現(xiàn)上皮延遲愈合現(xiàn)象，均無藥物相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

綜上所述，孕中期GDM患者容易發(fā)生嚴(yán)重的糖脂代謝異常，并且血漿纖維蛋白原水平明顯升高可能會加重患者糖脂異常，同時(shí)患者BMI、空腹血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白-膽固醇是影響纖維蛋白原的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這亦提示檢測血漿纖維蛋白原水平對評估孕中期GDM疾病發(fā)生與發(fā)展具有重要的預(yù)測價(jià)值。

由以上研究結(jié)果可以看出，PRK術(shù)后應(yīng)用0.4%/0.5%酮咯酸氨丁三醇、0.09%溴芬酸鈉、0.1%萘帕芬胺滴眼液均可以安全有效的減輕術(shù)后疼痛等主觀不適感；與激素類藥物比較，PRK術(shù)后NSAIDS可以更為有效地減輕術(shù)后疼痛等不適感，并且不會延遲上皮愈合時(shí)間；但是在抑制PRK術(shù)后haze及屈光回退方面激素類藥物可能比NSAIDS更有效，有待進(jìn)一步對比研究。

3.2 NSAIDS在準(zhǔn)分子激光上皮下角膜磨鑲術(shù)(Laser-assisted Subepithelial Keratomileusis，LASEK)術(shù)后的應(yīng)用

LASEK是繼準(zhǔn)分子激光屈光性角膜切削術(shù)(PRK)后的一種新型手術(shù)方式，它消除了與板層刀相關(guān)的并發(fā)癥，制作更薄的上皮瓣, 為部分屈光度高、角膜薄、小瞼裂及特殊職業(yè)患者爭取了手術(shù)機(jī)會。一些研究者認(rèn)為LASEK較PRK在術(shù)后疼痛更輕，haze發(fā)生率更低、術(shù)后恢復(fù)較快，但是也有一些研究者認(rèn)為二者區(qū)別不大[12-13]。

關(guān)于LASEK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS的研究相對較少。2004年Badala等[14]觀察LASEK術(shù)后早期局部使用0.1%的吲哚美辛滴眼液與0.1%氟米龍滴眼液的臨床療效，在治療前2～4 d及治療后4 d對患者的角膜熒光染色、角膜知覺、疼痛級別進(jìn)行評估；在術(shù)后(14±1)周評估患者角膜haze分級。結(jié)果顯示，吲哚美辛組術(shù)后疼痛情況及角膜熒光染色上皮缺損情況比氟米龍組輕微；角膜知覺減退程度在兩組相同；兩組術(shù)后haze發(fā)生情況沒有明顯差別。2007年Trattler等[15]比較了0.1%萘帕芬胺和0.4%酮咯酸氨丁三醇在上皮刀輔助準(zhǔn)分子激光上皮瓣下角膜磨鑲術(shù)(Epipolis laser in Keratomi leusis，Epi-LASIK)后的治療效果， 57%的病人用萘帕芬胺比用酮咯酸氨丁三醇角膜上皮愈合慢，并且使用萘帕芬胺的眼更易出現(xiàn)haze，尤其是在術(shù)后第2周和1個(gè)月時(shí)這種差別更明顯；使用萘帕芬胺的眼在術(shù)后第3天時(shí)疼痛也更嚴(yán)重(疼痛高峰期)。上皮延遲愈合會增加術(shù)后haze發(fā)生的危險(xiǎn)，患者視力恢復(fù)慢，疼痛時(shí)間延長[16]。所以，推測Epi-LASIK術(shù)后使用0.1%萘帕芬胺滴眼液的眼較使用0.4%酮咯酸氨丁三醇的眼角膜上皮愈合慢，從而導(dǎo)致術(shù)后疼痛更嚴(yán)重和更易出現(xiàn)haze。國內(nèi)有研究表示普拉洛芬滴眼液對于控制LASEK術(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)有效而安全，可顯著改善患者術(shù)后疼痛、畏光、流淚、異物感等角膜刺激癥狀，且不影響角膜上皮愈合[17]。

因此，應(yīng)用NSAIDS可以有效地緩解LASEK及Epi-LASIK術(shù)后角膜刺激癥狀；NSAIDS可能具有與皮質(zhì)類固醇同樣的抑制LASEK術(shù)后haze的作用，但何種NSAIDS藥物更有效還有待進(jìn)一步研究；對改善術(shù)后疼痛NSAIDS比激素類藥物更有效。

3.3 NSAIDS在準(zhǔn)分子激光角膜原位磨鑲術(shù)(Laser-In Situ Keratomileusis，LASIK)術(shù)后的應(yīng)用

LASIK手術(shù)是矯正低中度及高度近視散光眼的有效方法，和其他手術(shù)方式(如PRK等)相比，術(shù)后恢復(fù)快，病人疼痛程度輕。但是LASIK術(shù)后早期因傷口愈合而產(chǎn)生的不適感仍較普遍[18]。

2009年Dougherty[19]觀察LASIK術(shù)前和術(shù)中使用0.4%酮咯酸氨丁三醇滴眼液對控制術(shù)后疼痛等不適感的作用，手術(shù)結(jié)束時(shí)及手術(shù)后4～6 h患者對照眼疼痛得分明顯高于實(shí)驗(yàn)眼。2011年P(guān)arker等[20]在飛秒激光LASIK術(shù)后讓患者立即使用0.1%雙氯芬酸鈉滴眼液，術(shù)后2、4、12、24 h用藥組患者的疼痛情況比未用藥組明顯改善?？梢奛SAIDS可以有效地減輕LASIK術(shù)后疼痛等不適感。

2004年Shaikh[21]用0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液治療LASIK術(shù)后早期過矯患者，結(jié)果屈光回退率用藥組與未用藥組間差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，NSAIDS不能改善近視散光眼LASIK術(shù)后持續(xù)性遠(yuǎn)視的狀況。此研究也從另一個(gè)角度說明了LASIK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS不會導(dǎo)致屈光回退。

NASIDS在LASIK術(shù)后還能減輕或抑制角膜瓣下上皮細(xì)胞植入。上皮植入是LASIK術(shù)后比較常見的并發(fā)癥，國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道其發(fā)生率約為0%～ 20%[22]。2003年Holzer等[23]用兔子制作彌漫性板層角膜炎實(shí)驗(yàn)動物模型，分別用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、NSAIDS(0.5%酮咯酸氨丁三醇)、氟喹諾酮抗生素、皮質(zhì)類固醇(1%醋酸潑尼松龍)進(jìn)行治療，在術(shù)后1、3、5、7 d用裂隙燈檢查并進(jìn)行彌漫性板層角膜炎(diffuse lamellar keratitis，DLK)分級。結(jié)果顯示，未進(jìn)行任何治療的眼94%發(fā)生了DLK，NSAIDS組56%發(fā)生DLK，皮質(zhì)類固醇組為63%，使用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑和氟喹諾酮抗生素DLK的發(fā)生率分別為86%和76%?？梢?，在LASIK術(shù)后預(yù)防性的使用NSAIDS或皮質(zhì)類固醇藥物均可以明顯降低術(shù)后DLK的發(fā)生率。目前糖皮質(zhì)激素類藥物是公認(rèn)的治療LASIK術(shù)后DLK的方法，推薦方法為頻點(diǎn)糖皮質(zhì)激素類眼藥水[24]，但是長期使用皮質(zhì)類固醇會增加眼內(nèi)壓升高的危險(xiǎn)性，尤其在LASIK術(shù)后眼壓明顯降低的情況下通常不易監(jiān)測到眼壓的升高。因此治療DLK選用皮質(zhì)類固醇替代藥物或聯(lián)合用NSAIDS可能避免眼內(nèi)壓升高和其他皮質(zhì)類固醇相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。從Holzer的研究看NSAIDS或許是另一個(gè)治療DLK的有效方法。國內(nèi)也有臨床研究表明LASIK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS可獲得與激素類藥物相同的效果，并可有效預(yù)防DLK[25]。

4 角膜屈光術(shù)后應(yīng)用NSAIDS的不良反應(yīng)

雖然非甾體抗炎藥的不良反應(yīng)比皮質(zhì)類固醇類藥物少，大量的臨床經(jīng)驗(yàn)也顯示NSAIDs 滴眼液安全、有效,但仍有一些不良反應(yīng)的報(bào)道。

4.1 PRK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS的不良反應(yīng)

Mian[26]2006年報(bào)道一PRK術(shù)后角膜潰瘍和穿孔病例，該患者系31歲男性，于PRK術(shù)后每小時(shí)點(diǎn)1次0.5%酮咯酸氨丁三醇滴眼液， 5 d后左眼出現(xiàn)角膜潰瘍和穿孔，而角膜病原微生物培養(yǎng)等均正，Mian推測角膜潰瘍是不正確地大劑量使用酮咯酸氨丁三醇所致。有研究者建議PRK術(shù)后應(yīng)該于治療性角膜接觸鏡戴上后再用NSAIDS滴眼液，而不應(yīng)該將藥物直接滴在角膜基質(zhì)床上，從而減小NSAIDS滴眼液對角膜的毒性[10]。

4.2 LASIK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS的不良反應(yīng)

臨床上也有關(guān)于LASIK術(shù)后應(yīng)用NSAIDS產(chǎn)生并發(fā)癥的報(bào)道[27]：2例LASIK手術(shù)后患者使用雙氯芬酸鈉滴眼液發(fā)生角膜溶解，其中1 例是一41歲男性，約20年前曾患有白血病并進(jìn)行骨髓移植術(shù)，LASIK術(shù)前處于白血病緩解期；另1例患者LASIK術(shù)后殘留屈光度，二次手術(shù)進(jìn)行微小放射狀角膜切開術(shù)，該患者術(shù)前患有嚴(yán)重的干眼癥，曾進(jìn)行下淚小點(diǎn)燒灼術(shù)，上淚小點(diǎn)栓塞術(shù)以治療干眼。2 例患者角膜穿孔前都發(fā)生了角膜瓣移位，角膜基質(zhì)床暴露在外，并且術(shù)后使用雙氯芬酸鈉均4 次/d，持續(xù)至少3 d。

4.3 應(yīng)用NSAIDS滴眼液不良反應(yīng)的分析

已有文獻(xiàn)報(bào)道，滴用NSAIDS 滴眼液后出現(xiàn)角膜溶解的患者中,多同時(shí)伴有其他疾病,包括糖尿病、自身免疫性疾病及眼表疾病等[28]。目前，還沒有一個(gè)對照研究可以提供NSAIDS 滴眼液導(dǎo)致角膜溶解風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論。因此，在臨床中對于患有糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病及LASIK術(shù)后角膜瓣移位和角膜基質(zhì)床暴露的情況，眼科醫(yī)生應(yīng)慎用NSAIDS，避免患者頻繁及大劑量使用NSAIDS。

5 小 結(jié)

綜上所述，NSAIDS在角膜屈光手術(shù)后的抗炎鎮(zhèn)痛、改善患者術(shù)后主觀癥狀的作用已很明確，但是關(guān)于其能否安全有效地抑制PRK、LASEK、Epi-LASIK術(shù)后haze及LASIK術(shù)后DLK和屈光回退，以及對術(shù)后角膜上皮愈合有無影響，雖有研究，但還不夠充分。在2000年時(shí)就有研究者提出NSAIDS比糖皮質(zhì)激素類滴眼液更適合用于屈光術(shù)后，因?yàn)樗梢钥刂菩g(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)，并且對上皮愈合沒有不良影響[29]。所以目前有待進(jìn)一步作大樣本的臨床對比研究，以觀察糖皮質(zhì)激素類滴眼液與NSAIDS滴眼液在角膜屈光手術(shù)后的療效差別，明確NSAIDS替代糖皮質(zhì)激素類藥物的安全性和有效性，進(jìn)而解決角膜屈光手術(shù)后應(yīng)用NSAIDS滴眼劑的指征、藥物種類、劑量、時(shí)間等諸多問題。

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