處理急性胰腺炎的近代觀點

楊春明

(大連醫(yī)科大學 附屬第二醫(yī)院 外科， 遼寧 大連 116027)

急性胰腺炎(AP)是胰腺的一種可逆性炎癥過程,它的臨床病程變化多端,可局限在胰腺組織內,也會侵及胰周組織甚至更遠的重要器官?？蓡未伟l(fā)作也可多次復發(fā)。嚴重程度不同，輕的占80%，僅住院治療即可治愈，死亡率<1%；重的占20%，會發(fā)生多器官功能障礙(MOD)而需要加強治療，死亡率高達10%～30%，這主要依據(jù)胰腺炎癥是無菌性壞死抑或感染性壞死[1]。在過去20年，對AP的病理生理學研究有長足進展，許多隨機對照研究相繼報告[2]，循證醫(yī)學指導下制定的各種治療方案和指南也相繼問世。當前對AP的診斷和治療策略也不斷變化和改進著[3-4]。

1 病因和危險因素

最常見的病因是暴飲暴食、高脂肪食、膽道系統(tǒng)結石和炎癥、飲酒、各種手術和檢查操作后等，但不同地區(qū)和人群情況也不同，如城市人口中脂肪食和飲酒為多。近年來，膽道疾病致病的比例增高，有的地區(qū)占到一半以上，盡管這些病例的膽管結石顯示率僅20%，結石嵌頓在壺腹部也為數(shù)不多，但如篩查大便則發(fā)現(xiàn)膽石比例常達50%以上[5]。此外，飲酒致病的比例也明顯增高，最近瑞典一組84 601例48～84歲飲用葡萄酒和啤酒的人群中，隨診中位數(shù)為10年，其中513例發(fā)生急性胰腺炎[6]，酒精可增加胰腺外分泌，也能提升壺腹的阻力和胰管的壓力。ERCP等操作后引致的AP已占至3%～4%，這與應用對比劑和注藥壓力過高有關。

其他的危險因素有手術損傷和牽拉、腹部鈍挫傷、遺傳性高脂血癥、高鈣血癥、先天性胰腺分裂畸形、全身性感染、自身免疫反應、低體溫、藥物和妊娠等。特原性胰腺炎的比例不盡相同，多的可至40%[4]。最終約有3/4的患者可被判斷出其病因，這對選擇治療很有意義。

最近有報道，內脂素(Visfatin)和抵抗素(Resistin), 這兩種由脂肪組織產(chǎn)生的激素有著前炎癥反應的活力，它們和IL-8、CRP一樣參與了AP的發(fā)病。一組30例酒精性AP和Ranson分類為重癥型的病人，他們住院1～3 d后，Visfatin和Resistin水平均明顯高于對照組[7]。此外，還有報道β防御素(β-Defensins)也參與了AP的發(fā)病，對124例AP的研究分析中，發(fā)現(xiàn)人基因編碼β-Defensins-1和-2 具AP的危險因素[8]。

2 發(fā)病機制和病程演變

胰腺腺泡細胞損傷，局部炎癥、全身炎癥反應及遠距離器官損傷等在AP發(fā)病機制中占重要地位。在AP時，各種消化酶，特別是胰蛋白酶從腺泡細胞破裂溢出，各種酶原和溶酶體相繼水解，胰蛋白酶原被激活，從而導致腺泡細胞損傷。當然在這一病理過程中，共同通道中膽汁逆流入胰管內，會促進胰腺腺泡細胞損傷[5]。

腺泡細胞損傷后導致多形核白細胞流入血管旁的胰實質內，隨后活動力強的單核細胞被吸引到腺泡細胞損傷部位，通過制造各種炎癥介質，促進炎癥反應發(fā)生，這也會反過來使胰腺局部和全身過度制造出白細胞介素、腫瘤壞死因子、NO、補體、血小板活化因子、自由基以及各種巨噬細胞和白細胞產(chǎn)物，促使AP進一步發(fā)展。盡管各種細胞因子不能單獨造成AP,但它們在全身炎癥反應傳播過程中起核心作用，從肺和肝內巨噬細胞派生的細胞因子，可導致重要器官的組織形態(tài)學損傷和功能不全[5]。胰腺溢出的各種酶，可通過腹膜后間隙進入全身血循環(huán)內，腸道內細菌移位等，都會導致遠處器官的巨噬細胞產(chǎn)生，釋出更多的細胞因子，進一步導致全身炎癥反應[5]。

自從陽離子胰蛋白酶原基因突變(PRSSI)檢測方法出現(xiàn)后，許多過去認為是特原性AP(IAP)的被劃為遺傳性AP。一組在丹麥登記的30歲以下原來診為IAP病人中，使用PRSSI方法檢測后，在2000-2004年發(fā)現(xiàn)的遺傳性AP,占到原來診為IAP的32%[9]。

重癥型AP的臨床病程一般分為兩期，第一期是在發(fā)病2周內，其特點是出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征(SIRS),并從發(fā)病第4日開始出現(xiàn)胰腺壞死；第二期是從發(fā)病后2～3周開始，發(fā)生胰腺壞死細菌感染，相繼出現(xiàn)各種感染性并發(fā)癥，如感染性胰腺壞死，胰腺膿腫和假囊腫形成，這些都是主要的危險預后因素，如出現(xiàn)與膿毒癥相關的多器官功能衰竭(MOF)這種危及生命的并發(fā)癥時，死亡率可達20%～50%[10]。

3 嚴重性評估和預后指標

診斷AP后，應盡早對其嚴重性和預后加以評估，這不但可區(qū)分輕型AP和重癥型胰腺炎(SAP)，還可據(jù)此采取不同的治療策略，對SAP應及時加強醫(yī)療護理，以期改善預后。

目前常用的判斷預后的指標有以下幾種：

3.1 APACHEⅡ分級

其分級內容包括的因素有各種急性生理性指標，如呼吸、直腸體溫、平均動脈血壓、心率、PaO2(mmHg)、動脈血pH、血清鉀、血清鈉、血清碳酸氫根、血清肌酐、紅細胞壓積、白細胞計數(shù)、Glascow昏迷評分、此外尚需了解患者年齡和慢性健康狀況[4]。美國胃腸病學會(AGA)認為如APACHEⅡ≥8時，即應認為是SAP[11]。

3.2 Ranson標準

由11種臨床和實驗室指標測量而成，最為常用，在入院48 h內完成，年齡>55歲，WBC>16.0×109/L，血糖>11.1 mmol/L,血清乳酸脫氫酶>350 U/L,AST>250 U/L。在入院48 h內測量HCT降低>10%，血尿素氮增加>5 μg/dL(1.8 mmol/L),血清鈣<8 mg/dL(2 mmol/L)，堿儲量缺少>4 mmol/L(4 mEg/L),液體需要量>6000 mL,PaO2<60 mmHg。以上每一項計分1點，如1～2點死亡率為11%；3點10%；4點15%；如>7點則為50%[10]。

最近De Waele[12]對過去Balthazar制定的CT檢查嚴重性指數(shù)作了修正，在患者入院后72 h內行增強比對劑CT檢查，了解胰腺病變情況，主要使用胰腺炎癥和胰腺壞死情況，通過評分作預后判斷。胰腺炎癥方面，胰腺正常為0分，胰腺內炎癥伴或不伴胰周脂肪組織壞死為2分，胰腺或胰周液體積聚或胰周脂肪壞死為4分；胰腺無壞死為 0分，≤30%壞死為2分，>30%壞死為4分；此外還添加了胸膜腔滲液、腹水、血管性并發(fā)癥、胰實質并發(fā)癥和胃腸道受累，各增加2分。將以上計分累計起來，0～2分為輕型胰腺炎，4～6分為中度胰腺炎，8～10分為SAP。三者的外科干預率分別為1%、1%和50%；感染率分別為1%、50%和70%；器官衰竭率分別為1%、1%和50%。

Sigounas等[13]收集了184組有關急性胰腺炎預后指標的研究資料，對比了196種不同的預后指標，發(fā)現(xiàn)有144種(78.3%)指標是有顯著差異性的。

4 診斷問題

AP的標志性癥狀是突發(fā)性持續(xù)性上腹部痛，常伴惡心和嘔吐。腹痛的部位常在心窩部，較深在，可向后背、腰及下腹部放散，患者在疾病發(fā)作時呈前俯的胸膝位，使腹肌松馳以圖緩解腹痛，很少采仰臥位，這樣會加劇癥狀。體征不盡相同，包括有發(fā)熱、低血壓、嚴重腹肌緊張、肌防御、呼吸變化和腹脹等[3]。

對AP的診斷，應在入院后24 h內完成[11]。不能根據(jù)單一的癥狀或實驗室檢查作出。但以下的實驗室檢查方法會對診斷有所幫助，包括：淀粉酶、脂肪酶、血常規(guī)、血糖、血尿素氮、肌酐、血鈣、甘油三酯、尿常規(guī)和動脈血氣分析等[13]。其中，由胰腺腺泡細胞分泌的淀粉酶和脂肪酶是確診AP的最常用實驗室檢查方法。如果測定結果超過正常值3倍，在沒有腎功衰竭的情況下，即可診斷為AP。需注意的是淀粉酶和脂肪酶的特異性有時較差,一方面要看檢查的時間,一方面看患者的病因和是否合并其他疾病(如腎功能不全等)。在酒精性AP時,淀粉酶有時不會升高,特別是既往有過AP發(fā)作的患者。還需注意脂肪酶的敏感性和特異性常優(yōu)于淀粉酶[14]。美國胃腸病學會(AGA)的意見，脂肪酶升高對AP診斷更有特異性。

近年又有一些生物標記物應用于AP的診斷和預后判定，如胰蛋白酶原和胰蛋白酶、CRP、磷脂酶A2、前降鈣素、IL-6和IL/8等[3]。最近Aoun等[10]分析IL-6和IL-8對SAP的診斷準確性，在入院后1～4 d測定IL-6的診斷敏感性為81.0%～83.6%，而IL-8的敏感性為75.6%～85.3%，認為IL-6和IL-8是診斷SAP的可接受的生物標記物。

對于壞死性胰腺炎的診斷，在臨床上甚為重要。憑臨床表現(xiàn)、血常規(guī)檢查、血內內毒素陽性結果，增強CT和CT發(fā)現(xiàn)胰周積氣等，僅能提供間接性臨床診斷。只有CT或超聲引導下FNA行胰腺和胰周組織的病理學和細菌學檢查，才能做出一個準確的、安全和可靠的胰腺壞死診斷，其準確率可達89.4%～100%[10]。

2010年意大利胰腺學會的AP實踐指南中，對AP診斷中的一些細節(jié)作出說明，值得參考。①對于AP患者應在入院48 h內作出診斷，而診斷的基石是臨床表現(xiàn)和胰酶升高；②在胰酶檢查中，胰脂肪酶較淀粉酶更為有用、可取；③對比劑增強CT檢查可證明有無AP,這應在入院48～72 h完成，如患者出現(xiàn)器官衰竭、膿毒癥等應在入院6～10 d重復檢查；④超聲檢查無助于AP的診斷； ⑤MRI與增強CT同樣是判定AP的有效方法，但MRI對判定膽管結石和胰腺出血更為可取；⑥CRP對AP的嚴重性評估有價值，但在發(fā)病最初48 h內不會升高[15]。

內鏡超聲檢查對AP有診斷和判定預后的價值，一組114例AP中(膽石病因占78.9%)，按Atlanta標準分類中度AP63.2%，重癥AP36.8%。在入院第2天行內鏡超聲檢查，發(fā)現(xiàn)在諸多征象中，僅有胰周水腫對診斷有價值，其敏感性、特異性和準確性分別為65.8%、75.7%和72.2%[16]。

5 治 療

非手術治療方法可使大多數(shù)無菌性壞死性AP患者獲得良效[4]。但隨著病情發(fā)展，有的患者需進行手術治療。20年前，對于SAP曾推薦早期外科治療，但常在治療過程中發(fā)生多器官功能衰竭，死亡率高達65%左右。后來從回顧性研究試驗中發(fā)現(xiàn)，延遲手術治療的死亡率可降至12%[10]。當前的共識是手術時機應盡量延后[16]，一般在發(fā)病后2周，甚至到3～4周時再手術，這不但降低死亡率，還能減少術中出血和保存正常胰腺組織。

5.1 非手術治療

近年來這方面進展較快的是營養(yǎng)支持和抗生素應用。

5.1.1 營養(yǎng)支持：一種2010年版的AP指南中已明確提出，腸道內營養(yǎng)在SAP中有適應證[17]。一組薈萃分析的總結也認為全腸道內營養(yǎng)(TEN)較全腸道外營養(yǎng)(TPN)更為優(yōu)越[18]。哪種腸道內營養(yǎng)方法更為有效適用尚待進一步探索，在口服、鼻胃管喂食和鼻空腸管喂食等方法中，隨機研究顯示鼻空腸管喂食較好，它可防止因腸道內細菌移位而造成的胰腺壞死感染的發(fā)生，從而減少許多并發(fā)癥和降低死亡率[18]。但應注意腸內營養(yǎng)更適用于未出現(xiàn)并發(fā)癥的早期AP，如出現(xiàn)腸麻痹后則不宜使用；此外，當腸內營養(yǎng)無法滿足能量供給時，也應使用TPN補充。對于輕型AP，一般在發(fā)作后5～7 d，影像學檢查胰腺正常時，即可正?？诜M食，以低脂固體食物為好[17]。

5.1.2 抗生素應用：SAP的重要并發(fā)癥是壞死組織感染，預防性應用抗生素有助于降低這種并發(fā)癥。薈萃分析研究顯示，預防性抗生素可降低胰腺壞死組織感染的膿毒癥率、死亡率、胰外感染率和外科干預率[4]；但另一組114例隨機雙盲對照試驗組研究顯示，使用環(huán)丙沙星加甲硝唑后，與對照組相比，發(fā)生壞死組織感染、全身并發(fā)癥和死亡率無甚區(qū)別[4]。使用預防性抗生素時還須注意致病菌的抗藥性和并發(fā)真菌感染等問題。

5.1.3 早期液體復蘇：SAP患者在24 h的液體復蘇，影響著預后。一組前瞻性研究顯示24 h內的早期液體復蘇較72 h晚期液體復蘇的器官衰竭率低，為35%vs 43%；死亡率也明顯降低，為0%vs 18%[19]。

5.1.4 其他治療措施：①AP常伴有持續(xù)性嚴重腹痛，止痛措施十分緊要。腹痛會造成憂慮，并會影響病程演變，包括加劇呼吸窘迫等。近年Layer等[20]使用全身靜脈注射局部麻醉劑Procaine(2 g/24 h)，對AP患者進行止疼治療，在觀察的46例中均有明顯的止痛作用。非麻醉劑止痛藥為好，丁丙諾啡優(yōu)于普魯卡因，它不會象普魯卡因那樣加劇AP的病理變化，包括收縮Oddi括約肌等[17]。②胃腸減壓：除非患者出現(xiàn)麻痹性腸梗阻和頻吐，不然對AP無須鼻胃管胃腸減壓；另外除非發(fā)生應激性潰瘍，不然也不需使用H2受體拮抗劑[21]。但多數(shù)外科醫(yī)生仍主張在AP早期可持續(xù)靜脈輸注質子泵抑制劑[21]。③最近瑞典有報道使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可降低發(fā)生AP風險程度，在1995-2005年間對167 000例高血壓患者使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑后，降低了AP的發(fā)生危險[22]。

5.2 內鏡治療

對于懷疑有膽管梗阻或證實有膽管炎的AP,可尋求急診內鏡治療的幫助。目前認為早期急診內鏡括約肌切開術，對膽石癥引起的AP有所裨益，尤其是并發(fā)急性膽管炎的患者[23-24]。待急性發(fā)作后病情好轉時，可施行開放膽囊切除術，再視病情行膽總管切開取石術[25]。而對于輕型膽石癥并發(fā)AP者，在發(fā)作后病情好轉后即施行腹腔鏡膽囊切除術(LC)；SAP者則需待炎癥充分消退和臨床癥狀好轉后行LC[15]。

5.3 外科手術

5.3.1 手術適應證：急性壞死性胰腺炎的外科手術適應證為感染性胰腺壞死又出現(xiàn)膿毒癥的臨床癥狀和體征[15]。無菌性胰腺壞死者則應由非手術方法處理，只有當ICU治療時病情仍持續(xù)加劇、或出現(xiàn)多器官衰竭時才外科干預。

5.3.2 手術時機：外科治療的時間宜在發(fā)病后14 d之后，盡可能在3～4周之后，除非患者出現(xiàn)一些特殊情況，如多器官衰竭，腹腔隔離綜合征等，或經(jīng)加強治療又不好轉時。

5.3.3 胰腺壞死組織切除術：感染性胰腺壞死的最理想的手術是胰腺壞死組織切除術，亦稱壞死組織清創(chuàng)術，手術盡可能地將壞死的胰腺組織和胰周的壞死脂肪組織一并切除，是迄今為止處理壞死性胰腺炎時其他外科手術無法比擬的關鍵性術式，這已成為全球各國外科醫(yī)師的共識[23]。這是經(jīng)過較長時間的摸索，積累了失敗的教訓和成功的經(jīng)驗的結果。1980-1990年，許多醫(yī)院治療感染性胰腺壞死時使用的僅僅是術中松動壞死組織再加胰床引流的術式。后來通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)其中多數(shù)病例并不能通過單純引流達到去除壞死組織的目的[26]。

5.3.4 壞死組織切除術后引流：由于胰腺壞死不可能通過一次清創(chuàng)切除后完全去除，所以在切除壞死組織后仍須行引流手術，常用的引流方法有3種：①常規(guī)引流，即留置引流導管于胰腺壞死處引流；②持續(xù)閉式引流灌洗，使用生理鹽水6～8 L/d注入放置壞死組織處的雙腔留置導管進行灌洗引流，一直持續(xù)到無壞死組織流出為止；③開放引流：通過開放的腹壁切口，用紗布卷填塞腹膜后間隙和小網(wǎng)膜腔進行引流，更換紗布敷料2～3次/d,直到壞死組織消失為止[26]。對這3種引流方法評價的爭議一直持續(xù)近20年。1991年D’Egidio[27]總結了20世紀80年代的結果，發(fā)現(xiàn)三者的死亡率分別為42%、18%和21%，顯然常規(guī)引流方法預后最差(P<0.005)。2000年Isaji總結了1990年代的結果，發(fā)現(xiàn)這三者的死亡率分別為45.8%，6.3%和23.5%，顯然持續(xù)閉式引流灌洗的效果最好。近年來又開展了計劃性壞死組織切除術(拉練技術)，但它和開放引流一樣易發(fā)生胰瘺和出血等并發(fā)癥[26]。選擇這3種不同的引流術式，還可參照胰腺壞死組織的范圍，如壞死局限在胰腺時可選用持續(xù)閉式灌洗引流，如壞死擴散至腸系膜根部和左右結腸旁時可采用開放引流[26]。

腹膜后入路引流是近年使用的新技術，其優(yōu)點為：①防止發(fā)生彌漫性腹膜炎；②手術后短期內即可腸內營養(yǎng)；③發(fā)生腸瘺機率少；④發(fā)生創(chuàng)口感染和切口疝機率也小。但這種引流術式對右側十二指腸附近的胰腺壞死組織較難清創(chuàng)引流，易于發(fā)生十二指腸和門靜脈損傷。至于通過經(jīng)皮腎鏡腹腔后和內鏡經(jīng)胃胰腺壞死組織切除術也剛剛開展,尚須積累經(jīng)驗逐步推廣。Heiss[28]還通過CT的發(fā)現(xiàn)，提出兩項預示引流預后的CT征象，一是胰腺壞死的范圍；一是胰周液體積聚是否侵及腎旁和結腸旁溝。

對于膽石性胰腺炎，一部分患者可使用ERCP括約肌切開取石術，對有外科切除膽囊指征的患者，則應在出院前手術，如情況不允許，可在出院后2～4周內手術[29]。

5.4 AP并發(fā)癥的外科治療

5.4.1 胰腺膿腫：一經(jīng)診斷即應外科干預，有78%～80%的病人可使用經(jīng)皮引流，在影像學技術引導下戳孔置管引流，如不好轉，再行外科切開引流[30]。

5.4.2 胰腺假囊腫：引流的適應證有：①出現(xiàn)腹痛等癥狀；②并發(fā)感染和出血；③在觀察期間增大；④直徑>6 cm; ⑤觀察6周仍無縮小或癥狀減輕。引流的方法有多種，如經(jīng)皮穿刺引流、內鏡引流、外科引流(囊腫腸吻合)等。經(jīng)皮引流僅適用于胰管正常者。內鏡引流可經(jīng)胃、經(jīng)十二指腸和經(jīng)乳頭引流等，這些都須內鏡超聲檢查協(xié)助定位，但這些方法易發(fā)生出血、感染和穿孔等并發(fā)癥。外科手術行囊腫空腸Roux-en-Y手術，效果較為肯定[31]。

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