國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》簡(jiǎn)析

陳 鳴，童榮生（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院藥劑科，成都 610072）

為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)反饋有關(guān)藥品可能存在的安全隱患，提高醫(yī)務(wù)工作者對(duì)ADR的正確認(rèn)識(shí)，促進(jìn)臨床合理用藥，提高臨床監(jiān)護(hù)水平，避免一些嚴(yán)重ADR的重復(fù)發(fā)生，國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心（以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家中心”）于2001年起開(kāi)始不定期發(fā)布《ADR信息通報(bào)》（以下簡(jiǎn)稱《通報(bào)》）。隨著藥品市場(chǎng)的全球化，ADR監(jiān)測(cè)也趨于國(guó)際化，其他國(guó)家的ADR監(jiān)測(cè)信息對(duì)保障我國(guó)公眾用藥安全也具有非常重要的作用，為此，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局除定期發(fā)布《藥物警戒快訊》外，還在原有《通報(bào)》中增設(shè)了國(guó)外信息版，不定期發(fā)布國(guó)外監(jiān)管技術(shù)信息。截至2011年4月已發(fā)布《通報(bào)》37期，其中國(guó)外信息版8期。本文擬就《通報(bào)》發(fā)布的ADR相關(guān)信息作簡(jiǎn)要分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 基本情況

在所發(fā)布的37期《通報(bào)》中，國(guó)內(nèi)信息版29期（包括特刊及?？?，國(guó)外信息版8期，共涉及化學(xué)藥14個(gè)類別80種/次（其中阿昔洛韋、克林霉素、頭孢拉定、穿琥寧、加替沙星5個(gè)品種被二次通報(bào)，實(shí)際涉及藥品75種），占85.23%；中成藥17種/次（其中葛根素注射液、狀骨關(guān)節(jié)丸、雙黃蓮注射液及清開(kāi)靈注射液被二次通報(bào)，實(shí)際涉及藥品13種），占14.77%?！锻▓?bào)》對(duì)涉及藥品的基本信息及相關(guān)ADR進(jìn)行了表述，國(guó)內(nèi)信息版中的多數(shù)藥品均列出了典型病例，并進(jìn)行了原因分析及相關(guān)建議；國(guó)外信息版在介紹國(guó)外信息的同時(shí)，也通報(bào)了相關(guān)藥品在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用及所收集的ADR情況。

2 結(jié)果與分析

2.1 涉藥品種

2001年1月－2011年4月國(guó)家中心在《通報(bào)》中發(fā)布的ADR涉及藥品有抗菌藥、抗病毒藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)藥、?？朴盟幍?4類共75種化學(xué)藥品和13種中成藥，詳見(jiàn)表1。

2.2 《通報(bào)》頻度分布

2001年1月－2011年4月國(guó)家中心共發(fā)布《通報(bào)》37期，其發(fā)布頻度見(jiàn)表2。

表1 《通報(bào)》發(fā)布的ADR涉及藥品種類分布Tab 1 Distribution of drug category involved in ADR issued by Bulletin

由表2可見(jiàn)，2007年以前國(guó)家中心發(fā)布的《通報(bào)》數(shù)量相對(duì)較少，每年大致2期，2008年后發(fā)布《通報(bào)》的數(shù)量明顯增加，僅2010年就發(fā)布了10期，占前10年發(fā)布數(shù)量的近1/3。一方面說(shuō)明隨著國(guó)家藥品法規(guī)（包括ADR監(jiān)測(cè)）不斷得到健全與完善，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)及使用的相關(guān)人員尤其是臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)ADR的關(guān)注度和認(rèn)識(shí)在不斷提升，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)直報(bào)ADR的機(jī)構(gòu)及人員不斷增加，國(guó)家中心收到的ADR報(bào)告數(shù)量隨之增加，同時(shí)也反映出為減少ADR帶來(lái)的危害，國(guó)家中心加大了對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)及管理力度。

2.3 藥品類別分布

在已發(fā)布的37期《通報(bào)》中，涉及藥品97種/次（化學(xué)藥80種/次，中成藥17種/次），其中有9個(gè)品種（化學(xué)藥5種，中成藥4種）被二次通報(bào)，實(shí)際涉及藥品88種，化學(xué)藥和中成藥分別為75種和13種，各占85.23%和14.77%。通報(bào)的75種化學(xué)藥種類分布見(jiàn)表3。

表3 《通報(bào)》發(fā)布的ADR涉及化學(xué)藥種類分布Tab 3 Distribution of chemical drugs categories involved in ADR issued by Bulletin

我國(guó)ADR報(bào)告中發(fā)生頻度較高的是抗微生物藥，國(guó)家中心2001年1月－2011年4月發(fā)布的《通報(bào)》中，僅抗感染藥種/次就占全部通報(bào)化學(xué)藥品種數(shù)的近50%，與文獻(xiàn)報(bào)道大體一致[1～4]。在抗微生物藥中，尤以抗菌藥為多，占抗微生物藥的76.67%。次于抗微生物藥的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥和血液系統(tǒng)藥，分別占13.64%和5.68%。

抗微生物藥在ADR中占比居高不下，除藥品本身的內(nèi)在因素外，還與其不合理使用相關(guān)，《通報(bào)》列出的一些抗微生物藥ADR的典型病例多與不合理用藥直接相關(guān)。據(jù)報(bào)道，我國(guó)臨床抗菌藥的使用占比及強(qiáng)度均處于較高水平，前者就住院患者而言，使用比例達(dá)70%，后者甚至超過(guò)了歐洲國(guó)家的2倍，與世界衛(wèi)生組織的要求相去甚遠(yuǎn)[5]。高比例與高強(qiáng)度使用抗菌藥伴隨的必然是抗菌藥不合理使用，其所導(dǎo)致的危害遠(yuǎn)不止引發(fā)ADR，同時(shí)也是產(chǎn)生耐藥菌的主要原因。

2.4 劑型分布

通報(bào)的75個(gè)化學(xué)藥品種及13個(gè)中藥品種的劑型分布見(jiàn)表4。由于通報(bào)的化學(xué)藥部分品種的ADR同時(shí)與其注射及口服劑型均有關(guān)，故劑型總數(shù)＞75。由表4可知，在通報(bào)的品種中，由注射劑引發(fā)的ADR與口服制劑引發(fā)的大致相當(dāng)，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道[1～4]；而在中藥品種中，口服制劑引發(fā)的ADR還略高于注射劑，與文獻(xiàn)報(bào)道也有較大差異[6，7]。其主要原因可能在于國(guó)家中心以《通報(bào)》形式發(fā)布的ADR多為典型且嚴(yán)重的ADR，其數(shù)量?jī)H占國(guó)家中心所收ADR報(bào)告的一部分，就劑型因素而言，與總體情況可能存在差異；而文獻(xiàn)報(bào)道多以某一地區(qū)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)在某一時(shí)段發(fā)生ADR的總數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其結(jié)果更具有普遍性。對(duì)于中藥制劑，由于通報(bào)品種僅13個(gè)，其劑型占比的計(jì)算也很難代表總體。事實(shí)上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的2010年國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，2010年ADR報(bào)告的劑型分布仍以注射劑為主，占59.5%（化學(xué)藥、中成藥報(bào)告中，注射劑占比分別為61.0%和50.9%），口服劑型占37.0%，其他劑型占3.5%[8]。

表4 《通報(bào)》發(fā)布的ADR涉及劑型構(gòu)成比Tab 4 Constituent ratio of dosage form involved in ADR issued by Bulletin

2.5 ADR的臨床主要表現(xiàn)

《通報(bào)》中出現(xiàn)頻度較高的前10位ADR臨床表現(xiàn)及涉及藥品數(shù)量見(jiàn)表5。由表5可見(jiàn)，皮膚及其附件受損或過(guò)敏反應(yīng)頻度最高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[1～4]。而《通報(bào)》涉及的過(guò)敏性休克比例則明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與國(guó)家中心通報(bào)的多為典型且嚴(yán)重的ADR有一定關(guān)系。

表5 排序列前10位的ADR臨床表現(xiàn)及涉及藥品數(shù)量Tab 5 Clinical manifestation of top 10 ADR and involved drugs

2.6 引發(fā)ADR的主要原因

雖然ADR是藥品的內(nèi)在屬性，但導(dǎo)致ADR的原因卻不僅限于此，除藥品本身的內(nèi)在因素外，患者的個(gè)體差異、聯(lián)合用藥等其他因素均可導(dǎo)致藥品發(fā)生ADR[9，10]。國(guó)家中心通報(bào)的ADR除上述因素外，還與臨床超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、靜脈滴注超濃度、超滴注速度、不合理藥物配伍等不合理用藥因素有關(guān)。

3 討論

3.1 ADR定義

人們通常將ADR定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的意外的有害反應(yīng)[11～13]。而在實(shí)際臨床工作中，很難以此來(lái)界定ADR。文獻(xiàn)報(bào)道的一些ADR并非在正常用法用量下出現(xiàn)的，在國(guó)家中心通報(bào)的ADR中有相當(dāng)數(shù)量是因?yàn)椴缓侠碛盟帉?dǎo)致?！锻▓?bào)》列舉的一些ADR典型病例，也是因超劑量用藥、超適應(yīng)證用藥等不合理用藥因素所致，如國(guó)家中心通報(bào)的阿昔洛韋相關(guān)ADR顯示，在928份報(bào)告中共涉及27種用藥原因，其中24種屬于超適應(yīng)證使用，占88.89%；其他還有超濃度、超滴注速度及同種藥物不同劑型的聯(lián)合應(yīng)用等不合理用藥因素（第11期《通報(bào)》）。新出版的《新編藥物學(xué)》將ADR定義為“與治療目的無(wú)關(guān)的藥物作用，給患者帶來(lái)痛楚不適的反應(yīng)”[14]則更為客觀和實(shí)用。

3.2 關(guān)于二次通報(bào)

在《通報(bào)》發(fā)布的97種/次藥品（化學(xué)藥80種/次，中成藥17種/次）中，共有9個(gè)品種被二次通報(bào)，在二次通報(bào)的5個(gè)化學(xué)藥品種中，毫無(wú)例外地都再次出現(xiàn)由于不合理用藥而引發(fā)的ADR，這些不合理用藥情形在初次通報(bào)中已作警示，其中以超適應(yīng)證、超劑量最為顯著，提示部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)國(guó)家中心發(fā)布的《通報(bào)》重視不夠，應(yīng)引起有關(guān)主管部門的注意，以更好地發(fā)揮《通報(bào)》的警示作用。

3.3 關(guān)于通報(bào)品種

在國(guó)家中心發(fā)布的37期《通報(bào)》中，多以具體品種進(jìn)行發(fā)布，但也有以藥品類別進(jìn)行通報(bào)的，如第15期《通報(bào)》的“警惕抗癲癇藥可能存在的自殺風(fēng)險(xiǎn)”和“警惕抗抑郁藥治療過(guò)程中的自殺風(fēng)險(xiǎn)”，第28期的“警惕鎮(zhèn)靜催眠藥引起的異常睡眠行為”。由于通報(bào)的同一類別品種較多，情況相近，且均為國(guó)外信息版，因此在表1中以類別列出，統(tǒng)計(jì)時(shí)分別以1個(gè)品種處理。而第35期《通報(bào)》中，“關(guān)注喹諾酮類藥品的ADR”，雖然也是以類別通報(bào)，但通報(bào)的是國(guó)內(nèi)信息，具體品種明確，加之抗菌藥不合理用藥情況較為突出，故在表1中列出了具體品種；第6期《通報(bào)》“警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問(wèn)題”，由于具體品種不明確，故僅以1個(gè)品種計(jì)入表中。

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