質(zhì)子泵抑制劑致藥品不良反應(yīng)分析

溫曉娜，劉文生，郭宏，毛靜怡（天津市第三中心醫(yī)院藥劑科，天津 300170）

質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs））能特異性和非競爭性地作用于H+-K+-ATP酶，阻滯胃酸分泌的最后步驟。目前廣泛用于治療某些酸相關(guān)性疾病，如消化性潰瘍（PU）、胃食管反流?。℅ERD）、Zollinger-Ellison綜合征等，此外PPIs在根治幽門螺桿菌（HP）感染、治療消化道出血、預(yù)防非甾體抗炎藥（NSAIDs）引起的胃黏膜損傷中亦起重要作用。繼首個PPIs制劑奧美拉唑問世以來，其同類產(chǎn)品蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等陸續(xù)上市。隨著在臨床上的廣泛使用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）報道逐漸增多，日益為人們所重視。本文對國內(nèi)近年來公開發(fā)表的有關(guān)該類藥物的ADR進(jìn)行回顧性分析，以了解其ADR發(fā)生的特點及規(guī)律，為臨床安全合理應(yīng)用本類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索中國醫(yī)院數(shù)字圖書館（CNKI）1998年1月－2011年6月收錄的國內(nèi)公開發(fā)行的主要醫(yī)藥期刊，對報道的有關(guān)PPIs類藥物引發(fā)的ADR進(jìn)行統(tǒng)計。共得到文獻(xiàn)99篇，其中重復(fù)報道2篇，經(jīng)剔除同一病例不同期刊重復(fù)報道及病例報道過于簡單的文獻(xiàn)后，得到有效病例113例。

1.2 方法

仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，通過記錄原始文獻(xiàn)有關(guān)內(nèi)容，建立Excel數(shù)據(jù)表，對患者性別、年齡、藥品名稱、給藥途徑、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)與ADR轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計、匯總、分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

113例PPIs類藥物引發(fā)的ADR中，男性73例，女性40例，分別占ADR總例數(shù)的64.60%、35.40%，男女比例為1.83∶1，年齡最小者10歲，最大者87歲，平均50.12歲。發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布Tab 1 Distribution of patients’sex and age in ADR cases

2.2 原患疾病情況

原患疾病以胃潰瘍（41例）和十二指腸潰瘍（39例）多見，其次為返流性食管炎和上消化道出血等。

2.3 ADR發(fā)生時間與給藥途徑分布

口服和靜脈應(yīng)用PPIs后在用藥初期、用藥過程中和用藥后均有可能出現(xiàn)ADR，ADR發(fā)生時間與給藥途徑分布見表2。

2.4 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

PPIs所致ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布見表3。

2.5 ADR涉及的藥品

表2 ADR發(fā)生時間與給藥途徑分布Tab 2 Distribution of occurrence time and route of administration of ADR induced by PPIs

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

在分析中發(fā)現(xiàn)ADR涉及5種PPIs，詳細(xì)情況見表4。

表4 ADR涉及藥品（n）Tab 4 ADRs involving medicine（n）

2.6 轉(zhuǎn)歸情況

所有PPIs引發(fā)ADR病例均采取了有效措施，一般經(jīng)立即停藥后輕微的ADR自行消失，嚴(yán)重的ADR經(jīng)對癥治療均痊愈，113例ADR患者預(yù)后良好，無死亡病例。

3 討論

由表1可見，PPIs致ADR發(fā)生率男性（64.60%）高于女性（35.40%），男女之比為1.83∶1。41～50歲發(fā)生ADR例數(shù)最多，這可能與消化性潰瘍高發(fā)于該年齡段有關(guān)。但有報道[1]消化性潰瘍在亞洲國家以男性發(fā)病為主，發(fā)病率存在明顯的性別差異，男女比例為4.6∶1[2]。由表2可見，113例ADR中，在4～7 d發(fā)生的例數(shù)較多（31例），且口服給藥發(fā)生ADR的比例高于靜脈給藥，口服給藥的ADR多發(fā)生于4～14 d，靜脈給藥的ADR集中于10 min以內(nèi)和4～7 d。由表3可見，PPIs類藥物引發(fā)的ADR以過敏反應(yīng)病例最多（32例，28.32%），其中嚴(yán)重的ADR過敏性休克占過敏反應(yīng)的比例近50%；其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)ADR，分別為16例和14例；血液系統(tǒng)ADR居第4位，為12例，其中以白細(xì)胞減少為主。由表4可見，PPIs致ADR涉及5種藥物，其中奧美拉唑引發(fā)例數(shù)最多，為87例（76.99%），可能與該藥上市較早和使用頻率較高有關(guān)。

PPIs類藥物引發(fā)的過敏反應(yīng)主要為過敏性休克，以奧美拉唑多見，其次為泮托拉唑，靜脈給藥者多見，可在用藥后立即發(fā)生，過敏體質(zhì)者易發(fā)生，經(jīng)停藥和對癥治療后能夠恢復(fù)正常，因此在給藥后30 min以內(nèi)應(yīng)密切觀察患者情況，一旦出現(xiàn)不適癥狀要立即停藥，積極采取搶救措施。對任何PPIs過敏的患者都應(yīng)禁用，有食物、藥物過敏史或過敏家族史的患者應(yīng)慎用[3，4]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR主要表現(xiàn)為精神錯亂和視力下降，可能與特異性個體有關(guān)，其致視力下降與用藥時間呈正相關(guān)[5]。臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和劑量，用藥過程中應(yīng)密切注意病情觀察，既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史和精神病史的患者應(yīng)慎用。消化系統(tǒng)ADR表現(xiàn)為肝損害及肝功能異常、消化道出血、息肉、腹瀉等，對肝臟的毒性可能為本類藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，長期應(yīng)用本類藥物者應(yīng)定期進(jìn)行生化檢查；息肉的產(chǎn)生可能與長期應(yīng)用本類藥物后抑制胃酸的分泌致細(xì)菌過度生長有關(guān)，建議定期做胃鏡檢查。血液系統(tǒng)ADR主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，主要由奧美拉唑引起，靜脈給藥的發(fā)生率高于口服給藥，有報道日本在85萬例服用奧美拉唑的患者中發(fā)現(xiàn)有10例產(chǎn)生白細(xì)胞和血小板減少[6]，這些患者停用奧美拉唑后，繼續(xù)服用其他藥物，3 d后白細(xì)胞值有所回升。白細(xì)胞減少癥大多起病緩慢、癥狀輕微，臨床上在用藥過程中，若遇有患者不明原因的低熱、納差等白細(xì)胞減少癥狀時應(yīng)考慮本類藥物致ADR的可能性，長期或大量應(yīng)用時應(yīng)經(jīng)常檢查血常規(guī)，以免造成嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥[7]。此外，PPIs類藥物還可引起內(nèi)分泌及生殖系統(tǒng)ADR，如男性乳腺增生和陽痿[8]，可能為該藥及其代謝產(chǎn)物干擾性激素水平有關(guān)；還可引發(fā)口腔潰瘍，可能在抑制胃酸分泌的同時也影響了唾液腺的分泌，進(jìn)而對口腔的沖洗、清潔殺菌作用減弱所致，可予補(bǔ)充維生素及微量元素，并給予必要的局部抗感染治療即可痊愈。另外，PPIs可引發(fā)循環(huán)系統(tǒng)ADR如心率變化和心絞痛，及泌尿系統(tǒng)的尿潴留和血尿與骨骼肌肉系統(tǒng)的ADR等?？梢?，PPIs類藥物引起的ADR種類多樣，應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況給予密切監(jiān)測。

總之，PPIs類藥物在臨床中的應(yīng)用越來越普遍，而報道的ADR表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化，臨床醫(yī)師和藥師需要給予足夠關(guān)注，注意掌握本類藥物的用法用量和適應(yīng)證，根據(jù)各個品種的特點謹(jǐn)慎選擇藥物，對于老年患者、肝腎功能不全患者應(yīng)注意結(jié)合患者自身情況調(diào)整用藥劑量，遵循個體化治療原則，定期進(jìn)行血常規(guī)和生化、肝腎功能等檢查，發(fā)現(xiàn)異常及時處理，以最大限度降低或避免ADR的發(fā)生，保證本類藥物的安全使用。

[1]陳隆典.消化性潰瘍的流行病學(xué)與危險因素[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2006，11（2）:85.

[2]徐來鳳，張玉平，郭秀蘭.1386例消化性潰瘍的流行病學(xué)分析[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2000，17（3）:1 841.

[4]王 荔，畢煌壘.泮托拉唑不良反應(yīng)分析[J].中國藥房，2010，21（28）:2 682.

[5]陳 慧.奧美拉唑致雙眼視力下降1例報告[J].青海醫(yī)藥雜志，2007，37（12）:33.

[6]胡 領(lǐng)，姚金成.奧美拉唑不良反應(yīng)[J].中南藥學(xué)，2003，1（4）:251.

[7]葉玲梅，蔡詠梅.質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)及防治對策[J].中國藥房，2011，22（8）:760.

[8]楊慶敏，李士峰.埃索美拉唑致陽痿1例[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（10）:961.