頭孢克肟致藥品不良反應(yīng)分析

龍 敏，張 丹，陳 蓉（1.成都市第六人民醫(yī)院，成都 610051；.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，成都610000；.成都市木綜廠職工醫(yī)院，成都 610081）

由日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的頭孢克肟，是第1個(gè)口服有效的第3代頭孢菌素，由于其對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定和對(duì)細(xì)菌靶酶有很強(qiáng)的親和力，常用于敏感菌所致的膽囊炎、中耳炎、猩紅熱、呼吸道及泌尿系等感染。隨著在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（ADR）也時(shí)有報(bào)道，為進(jìn)一步了解頭孢克肟的ADR情況，本文收集了2011年以前國(guó)內(nèi)醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊有關(guān)頭孢克肟致ADR的個(gè)案報(bào)道，匯總本文作者所在的3家醫(yī)院的ADR報(bào)告，共計(jì)89例，對(duì)其進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

分別以“頭孢克肟”、“世福素”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)醫(yī)藥期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱原始文獻(xiàn)，剔除綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、二次文獻(xiàn)、記錄不全者，逐條篩選出有關(guān)頭孢克肟的ADR個(gè)案報(bào)道；收集3家醫(yī)院2000－2010年上報(bào)的頭孢克肟ADR報(bào)告，按國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心制定的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，以“很可能”、“肯定”、“可能”入選[1]。按患者性別、年齡、過(guò)敏史、原患疾病、給藥劑量、出現(xiàn)ADR的時(shí)間、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等幾方面分別統(tǒng)計(jì)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

共有符合條件的ADR報(bào)道89例。其中，個(gè)案報(bào)道10篇10例[2～11]，醫(yī)院上報(bào)的ADR 報(bào)告79例。

2.1 性別與年齡分布

在89例ADR中，男性48例（53.93%），女性41例（46.07%）；年齡最小者2歲，最大者73歲。主要分布于＜10歲的兒童（48.31%）和＞50歲的老年人（30.34%）。發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布Tab 1 Distribution of patients’age and sex

2.2 過(guò)敏史

89例ADR中，1例有過(guò)敏史，3例未交待，85例無(wú)過(guò)敏史。

2.3 原患疾病

上呼吸道感染19例，下呼吸道感染25例，陰道炎4例，中耳炎7例，膽囊炎8例，傷口感染12例，泌尿系感染14例。ADR與原患疾病無(wú)關(guān)，在治療的多種疾病中，均有ADR發(fā)生。

2.4 給藥劑量與用法

成人患者中，28例給藥劑量為100 mg；10例為200 mg，其中2例發(fā)生過(guò)敏性休克。兒童體重＜15 kg者，16例為25 mg，13例為30 mg，2例50 mg；＞15 kg 者，14例50 mg，6例100 mg，其中1例體重24.5 kg為100 mg。均為口服給藥，3例為tid，82例為bid，4例未交待。

2.5 用藥方式

單獨(dú)使用21例，占23.60%；與其他藥物合用27例，占30.34%；序貫用藥41例，占46.07%。

2.6 出現(xiàn)ADR的時(shí)間

最短為用藥5 min后，最長(zhǎng)為用藥3 d后，ADR主要出現(xiàn)在＜0.5 h（28.09%）和＞48 h（38.20%）。2例過(guò)敏性休克均發(fā)生在0.5 h內(nèi)。發(fā)生ADR的時(shí)間分布見表2。

表2 發(fā)生ADR的時(shí)間分布Tab 2 The onset time of ADR

2.7 臨床表現(xiàn)與轉(zhuǎn)歸

以皮疹、瘙癢為主的皮膚黏膜癥狀占報(bào)道總例數(shù)的41.58%，可伴有以頭暈、煩躁為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（占19.10%）及以腹瀉、惡心為主的消化道癥狀（占15.73%），詳見表3。發(fā)生ADR后，23例因表現(xiàn)輕微且為一過(guò)性，未作特殊處理；62例經(jīng)停藥、對(duì)癥治療即痊愈；4例未交待。

表3 ADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布Tab 3 Organs and systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

從表1可看出，頭孢克肟的ADR在＜10歲的兒童和＞50歲的老年人中報(bào)道率較高，這可能與本品在兒童、老年患者中使用較廣泛有關(guān)。因?yàn)橄啾绕渌诜股?，頭孢克肟具有第3代頭孢菌素的抗菌特性，對(duì)細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)3～4 h，每日只需口服1～2次[12]；相比同類其他注射劑，服用方便，兒童、老年患者接受程度高，因此ADR報(bào)道表現(xiàn)出以兒童和＞50歲的老年人居多。1例青霉素過(guò)敏史者用藥后發(fā)生過(guò)敏性休克[2]，這是由于青霉素和頭孢菌素類存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象，對(duì)青霉素、其他頭孢菌素類過(guò)敏者，極有可能對(duì)本品過(guò)敏，因此對(duì)有過(guò)敏史者一定要謹(jǐn)慎使用。

頭孢克肟的ADR與給藥劑量密切相關(guān)，劑量越大，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生的幾率越高，程度越嚴(yán)重。頭孢克肟的用法是:成人及30 kg以上兒童，每次50～100 mg，bid，重癥感染可加至每次200 mg；兒童每次1.5～3 mg·kg－1，bid，重癥每次可增至6 mg·kg－1[12]。從“2.4”項(xiàng)可見，2例患兒體重＜15 kg，劑量為50 mg，1例患兒體重24.5 kg，劑量為100 mg，以上3例都大于藥品說(shuō)明書常規(guī)推薦劑量每次3 mg·kg－1。而1例陰道炎患者按最高劑量200 mg用藥，發(fā)生了過(guò)敏性休克[3]。吳迪[4]認(rèn)為，藥物積聚或過(guò)量可引起機(jī)體的非免疫應(yīng)答而致敏。這提醒臨床醫(yī)師，在使用藥物時(shí)一定要嚴(yán)格掌握用藥指征，對(duì)患者，尤其是兒童更應(yīng)嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書給藥，不得出現(xiàn)超說(shuō)明書和超適應(yīng)證給藥的情況。

在3種用藥方式中，序貫用藥ADR報(bào)道率最高，達(dá)46.07%，這可能與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生過(guò)程有關(guān)，患者初次使用抗生素時(shí)，機(jī)體已被致敏，但不表現(xiàn)出臨床癥狀，當(dāng)序貫用藥時(shí)，被致敏的機(jī)體再次接觸抗生素（抗原），就可發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，其時(shí)間不定，快者可在再次接觸后數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，慢者需數(shù)天甚至數(shù)月時(shí)間。如李松楊[5]報(bào)道的1例患者，6個(gè)月后因泌尿系感染復(fù)發(fā)，再次口服世福素（頭孢克肟膠囊）發(fā)生心悸心動(dòng)過(guò)速。這提示患者再次使用同一藥物也有過(guò)敏的可能。此外，序貫用藥的變態(tài)反應(yīng)較為復(fù)雜，累及多器官或系統(tǒng)，除皮疹、瘙癢外，還伴有惡心、頭暈、煩躁等全身癥狀。

過(guò)敏性休克2例都發(fā)生在30 min內(nèi)，為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；38.20%的ADR發(fā)生在用藥48 h后，屬典型的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。由于頭孢克肟多在家中服用，醫(yī)師在處方時(shí)應(yīng)明確告知患者及患兒家長(zhǎng)可能出現(xiàn)的ADR，特別是用藥后的30 min內(nèi)，一定要注意觀察患者的癥狀及體征，發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥；如出現(xiàn)休克癥狀，應(yīng)立即送往醫(yī)院，給予補(bǔ)液、吸氧等抗休克治療。

因此，為減少頭孢克肟ADR的發(fā)生，使用中應(yīng)注意以下幾方面:患者就診時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史、家族史和用藥史，對(duì)本品和其他頭孢菌素過(guò)敏者禁用，本人或直系親屬系過(guò)敏體質(zhì)者慎用；用藥前，應(yīng)詳細(xì)告知患者及患兒家長(zhǎng)可能出現(xiàn)的ADR及處理措施；服用后的30 min內(nèi)，一定要嚴(yán)密觀察，防止發(fā)生過(guò)敏性休克；本品主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全者須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量；和強(qiáng)利尿藥、萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類、其他頭孢菌素類合用時(shí)，腎毒性增加，應(yīng)盡量避免合用或定期檢查腎功能，確?；颊哂盟幇踩?。

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