我院2006－2010年銅綠假單胞菌的耐藥性與抗菌藥物使用量相關(guān)性分析

張 芫（廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西桂林 541002）

銅綠假單胞菌（PA）屬于單胞菌屬，該菌在醫(yī)院環(huán)境及人體皮膚和腔道表面普遍存在，抵抗力極強(qiáng)。在機(jī)體免疫力低下時(shí)，常引起各種感染，尤其是對(duì)長(zhǎng)期住院和重癥監(jiān)護(hù)室患者。PA是醫(yī)院感染的主要致病菌之一，因其多重耐藥性、高耐藥性、難治性等特征，越來(lái)越引起醫(yī)學(xué)界重視。有一些相關(guān)研究表明，在抗菌藥物使用與病原菌耐藥水平之間存在著一種宏觀的量化關(guān)系[1]，即一定范圍內(nèi)的抗菌藥物使用可以導(dǎo)致病原菌整體耐藥水平以及耐藥菌感染率的變化，這種關(guān)系就是抗菌藥物與病原菌耐藥水平之間的量化關(guān)系?？咕幬镉昧考白兓c細(xì)菌對(duì)該藥耐藥率之間是否存在相關(guān)性是國(guó)內(nèi)、外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為，抗菌藥物的消耗量與細(xì)菌耐藥性的發(fā)生密切相關(guān)，但兩者關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜[2]。為了解我院PA對(duì)臨床常用抗菌藥物的耐藥性，筆者通過對(duì)我院2006－2010年臨床分離的PA的耐藥性及常用抗菌藥物用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以探討PA的耐藥率與抗菌藥物使用量之間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 菌株來(lái)源

2006－2010年本院門診及住院患者的各類臨床標(biāo)本，包括血液、尿液、痰、膿液、引流液、腹水、腦脊液、膽汁、穿刺液、前列腺液、分泌液等分離出的PA菌株，藥敏質(zhì)控對(duì)照菌株P(guān)A均由衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心提供。

1.2 儀器及試劑

細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)采用法國(guó)生物梅里埃公司API微生物鑒定系統(tǒng)和英國(guó)Oxoid公司的藥敏紙片。藥敏紙片由北京天壇藥物生物技術(shù)開發(fā)公司提供，M-H培養(yǎng)基由英國(guó)Oxoid公司提供。

1.3 方法

嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》中非發(fā)酵菌科細(xì)菌的鑒定方法進(jìn)行分離鑒定。藥敏試驗(yàn)采用K-B紙片擴(kuò)散法，結(jié)果判定按2006年版、2007年版、2008年版、2009年版美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）的標(biāo)準(zhǔn)。采用WHONET 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.4 抗菌藥物用量

頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、環(huán)丙沙星、阿米卡星、慶大霉素通過醫(yī)院信息系統(tǒng)藥庫(kù)管理程序自動(dòng)匯總2006－2010年的年用量，以“g”為單位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的劑量，確定成人的限定日劑量（DDD）值。藥品消耗的年總量除以相應(yīng)的DDD得DDDs，即為用藥頻度，DDDs值越大，說(shuō)明藥品的使用頻率越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，將歷年耐藥率與DDDs分別進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物敏感性變化

2010年P(guān)A對(duì)上述8種抗菌藥物的耐藥率較2006年呈明顯的上升趨勢(shì)。PA對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、亞胺培南/西司他丁、環(huán)丙沙星、阿米卡星的耐藥率在近5年呈上升趨勢(shì)，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星在近4年呈下降趨勢(shì)，對(duì)頭孢他啶、頭孢吡肟在近4年呈下降趨勢(shì)。2010年與2006年相比，PA對(duì)8種抗菌藥物敏感性均有下降，其中對(duì)亞胺培南/西司他丁敏感性下降幅度最大，其次為阿米卡星。2006－2010年P(guān)A對(duì)8種常用抗菌藥物的耐藥率見表1。

表l PA對(duì)8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）Tab l Drug resistance rate of PA to 8 kinds of common antibacterial drugs（%）

2.2 DDDs變化

頭孢吡肟、亞胺培南/西司他丁在近5年的用藥量均呈上升趨勢(shì)；亞胺培南/西司他丁的用藥量在2010年達(dá)到2006年用藥量的40倍；頭孢吡肟的用藥量在2010年達(dá)到2006年用藥量的8倍多；頭孢他啶在近5年用藥量均呈下降趨勢(shì)；頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦用藥量在2010年達(dá)到一個(gè)用藥高峰；阿米卡星、慶大霉素的用藥量在2009年達(dá)到一個(gè)用藥高峰；頭孢哌酮/舒巴坦的用藥量在2008年達(dá)到一個(gè)用藥低谷，頭孢他啶的用藥量在2010年不到2006年用藥量的1/6；環(huán)丙沙星的用藥量在2010年不到2006年用藥量的一半。各種抗菌藥物的DDDs見表2。

表2 8種常用抗菌藥物的DDDsTab 2 DDDs of 8 kinds of common antibacterial drugs

2.3 DDDs與耐藥率的相關(guān)性

對(duì)每一藥物的耐藥率和DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，PA對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、慶大霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢吡肟的耐藥率與DDDs存在相關(guān)關(guān)系，除與環(huán)丙沙星DDDs呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.840，P＞0.05）外，其余為正相關(guān)。對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁、慶大霉素、環(huán)丙沙星的耐藥率與DDDs呈強(qiáng)相關(guān)，對(duì)阿米卡星、頭孢吡肟的耐藥率與DDDs呈中等相關(guān)，其中，與亞胺培南/西司他?。╮＝0.933，P＜0.01）和慶大霉素（r＝0.971，P＜0.01）呈顯著正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PA與頭孢他啶無(wú)相關(guān)性。各藥DDDs與耐藥率相關(guān)性見表3；各藥DDDs與耐藥率變化見圖1～圖8。

表3 8種抗菌藥物的DDDs與耐藥率相關(guān)性Tab 3 Correlation between DDDs of 8 kinds of common an tibacterial drugs and drug resistance

3 討論

圖2 頭孢吡肟的DDDs與耐藥率變化Fig 2 Change of the DDDs and resistance rate of cefepime

圖3 頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs與耐藥率變化Fig 3 Change of the DDDs and resistance rate of cefoperazone/sulbactam

圖4 哌拉西林/他唑巴坦的DDDs與耐藥率變化Fig 4 Change of the DDDs and resistance rate of piperacillin/tazobactam

PA對(duì)各種抗菌藥物的敏感性2006年在72.2%～99%之間，2007年在57%～97.8%之間，2008年在74.4%～95.4%之間，2009年在58.8%～90.7%之間，2010年在52%～86%之間，表明敏感性在下降。2006－2009年P(guān)A對(duì)各種抗菌藥物的敏感性較同年Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告的高。2006－2009年我院的PA對(duì)頭孢吡肟的敏感性較Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告的低，2006－2009年對(duì)亞胺培南/西司他丁的敏感性較Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告的高。2006－2009年對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的耐藥率較Mohnarin細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告的結(jié)果上升快。這可能與不同地區(qū)不同醫(yī)院用藥習(xí)慣的差別和菌株耐藥差異有關(guān)。

圖5 亞胺培南/西司他丁的DDDs與耐藥率變化Fig 5 Change of the DDDs and resistance rate of imipenem and enzyme inhibitor

圖6 環(huán)丙沙星的DDDs與耐藥率變化Fig 6 Change of the DDDs and resistance rate of ciprofloxacin

圖7 阿米卡星的DDDs與耐藥率變化Fig 7 Change of the DDDs and resistance rate of amikacin

2010年與2006年相比，PA對(duì)8種抗菌藥物敏感性均有下降，其中PA對(duì)亞胺培南/西司他丁的敏感性下降幅度最大，其次為阿米卡星。目前我院PA對(duì)碳青霉烯類、阿米卡星、慶大霉素的耐藥率低于30%，對(duì)其余各藥的耐藥率已高于30%。我院PA對(duì)氨曲南的耐藥率2006－2010年在30%～50%之間，但我院尚未引進(jìn)使用該藥。建議臨床醫(yī)師對(duì)PA耐藥率超過30%的藥應(yīng)引起重視，耐藥率超過40%的藥經(jīng)驗(yàn)性使用應(yīng)慎重。

圖8 慶大霉素的DDDs與耐藥率變化Fig 8 Change of the DDDs and resistance rate of gentamicin

PA對(duì)頭孢他啶的耐藥率和DDDs無(wú)相關(guān)關(guān)系。雖然頭孢他啶在近5年的用藥量均呈下降趨勢(shì)，但PA對(duì)頭孢他啶的耐藥率在近4年呈下降趨勢(shì)，其主要原因是廣泛應(yīng)用其他第3代頭孢菌素類藥后，銅綠假單胞菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶所致。頭孢吡肟在近5年的用藥量均呈上升趨勢(shì)，PA對(duì)其耐藥率在近4年呈上升趨勢(shì)，其耐藥率與DDDs呈正中等相關(guān)，可能頭孢吡肟與頭孢他啶二者間存在敏感性漂移[3]，即在使用某種抗菌藥物時(shí)可引起對(duì)同類其他藥物敏感性暫時(shí)降低，稱為敏感性漂移（Susceptibility drift）。

我院PA對(duì)頭孢哌酮、哌拉西林的耐藥率近幾年高達(dá)70%以上，臨床已基本停用。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率與DDDs呈強(qiáng)相關(guān)。隨著β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)加酶抑制劑的耐藥率也在增長(zhǎng)。PA對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率在近5年呈上升趨勢(shì)，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦在近4年呈下降趨勢(shì)。該類藥物的使用還應(yīng)嚴(yán)格控制。

近年來(lái)，隨著亞胺培南的廣泛使用，其耐藥率逐年上升[4，5]。本院PA對(duì)亞胺培南的耐藥率低于余建華等[6]、范文等[7]的報(bào)道。目前，碳青霉烯類藥亞胺培南對(duì)PA保持了強(qiáng)大的作用，但細(xì)菌耐藥率仍有緩慢上升趨勢(shì)，說(shuō)明該類藥的使用還應(yīng)嚴(yán)格控制。亞胺培南/西司他丁的耐藥率與DDDs呈顯著正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，有使用亞胺培南史者，PA對(duì)亞胺培南耐藥的可能性比未使用過者高23倍[8]，使用亞胺培南/美羅培南都可誘發(fā)PA多重耐藥。

環(huán)丙沙星的耐藥率與DDDs呈負(fù)強(qiáng)相關(guān)，考慮與其他氟喹諾酮類藥的大量使用甚至濫用致氟喹諾酮類藥之間有交叉耐藥有關(guān)。由于喹諾酮類藥存在交叉耐藥現(xiàn)象，使得其他氟喹諾酮類藥的使用也導(dǎo)致環(huán)丙沙星耐藥率的快速增長(zhǎng)。有分析表明，PA對(duì)亞胺培南、頭孢他啶或環(huán)丙沙星耐藥分別與以前使用亞胺培南、第3代頭孢菌素或喹諾酮類藥相關(guān)[9]。

我院研究數(shù)據(jù)表明，阿米卡星、慶大霉素對(duì)PA的抗菌活性相對(duì)較強(qiáng)。慶大霉素的耐藥率與DDDs呈顯著正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿米卡星的耐藥率與DDDs呈中等相關(guān)。有研究表明，耐亞胺培南PA對(duì)阿米卡星、慶大霉素有較好的敏感性[10]。

細(xì)菌耐藥性的發(fā)展取決于多種因素，包括藥物自身的特點(diǎn)如藥動(dòng)學(xué)、抗菌活性、作用機(jī)制、耐藥機(jī)制等，對(duì)敏感性無(wú)疑起著決定性作用，但某種藥或某類藥的DDDs、臨床用藥管理模式等也會(huì)嚴(yán)重影響耐藥性。反復(fù)使用各種抗假單胞菌藥也可誘發(fā)PA多重耐藥[3]。在有規(guī)律地輪換、限制使用抗菌藥物的同時(shí)，應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果合理使用抗菌藥物，以減少耐藥性的發(fā)生。防止銅綠假單胞菌耐藥的最好方法，是首選低耐藥可能性的藥物進(jìn)行治療；同時(shí)，盡快進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。根據(jù)藥敏試驗(yàn)及臨床聯(lián)合用藥的耐藥特性，做到合理用藥，才能延緩和減少多重耐藥株和泛耐藥株的產(chǎn)生[11]。

[1]戴自英，劉裕昆，汪 復(fù).實(shí)用抗菌藥物學(xué)[M].第1版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1998:274.

[2]馬 越，金少鴻.抗生素的合理使用與遏制細(xì)菌耐藥性的發(fā)展[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2004，27（8）:481.

[3]謝景超.多重耐藥銅綠假單胞菌醫(yī)院暴發(fā)流行的動(dòng)向與監(jiān)控[J].中國(guó)感染控制雜志，2006，5（4）:367.

[4]Majumdar S，Kirby A，Berry N，et al.An outbreak of imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in an intensive care unit[J].J Hosp Infect，2004，58（2）:160.

[5]Aloush V，Navon-Venezia S，Seigman-Lgra Y，et al.Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa:risk factors and clinical impact[J].Antimicrob Agents Chemother，2006，50（1）:43.

[6]余建華，唐永明，穆 琪，等.銅綠假單胞菌的分布及耐藥性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，7（22）:2 453.

[7]范 文，黃 娥，殷六生.銅綠假單胞菌醫(yī)院感染的現(xiàn)狀與耐藥性[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2008，18（10）:1 473.

[8]Giamarellou H，Antoniadou A.Antipseudomonal antibiotics[J].Med Clin North Am，2001，85（1）:19.

[9]Karlowsky JA，Jones ME，Thornberry C，et al.Stable antimicrobial susceptibility rates for clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from the 2001－2003 tracking resistance in the United States today surveillance studies[J].Clin Infect Dis，2005，40（Suppl 2）:89.

[10]李紅玉，伍錫泉，鐘日輝，等.耐亞胺培南銅綠假單胞菌的耐藥性調(diào)查[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22（18）:2 192.

[11]馬維勇.慢支病人銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥的耐藥性研究[J].臨床肺科雜志，2007，12（1）:44.