辛伐他汀調(diào)脂療效影響因素的調(diào)查分析

劉晶，朱立勤，孫鶴，孫秀娟，成睿珍（1.天津市第一中心醫(yī)院，天津00192；2.天津醫(yī)科大學(xué)，天津 00070；.天津大學(xué)藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，天津 00072；.天津市民政局老年病醫(yī)院，天津 00110；.天津市塘沽區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，天津 001）

辛伐他汀是20世紀(jì)80年代后期開發(fā)的羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是以膽固醇升高為主的高脂血癥患者的首選治療藥物，目前廣泛應(yīng)用于臨床。我國(guó)成人高脂血癥患病率為18.6%，其中60歲以上的老年人群占23.4%[1]，多數(shù)患者同時(shí)合并多種心血管疾病。因此，本文從患者年齡、肝腎功能、合并癥及合并用藥等幾個(gè)方面對(duì)使用辛伐他汀的患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，分析影響辛伐他汀調(diào)脂療效的主要因素，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年10月－2010年10月天津市民政局老年病醫(yī)院和天津市第一中心醫(yī)院的住院患者中診斷為高脂血癥并使用辛伐他汀進(jìn)行治療的176例患者作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)符合以下診斷[2]:飲食控制無效，2次以上測(cè)定空腹血清總膽固醇（TC）≥5.98mmol·L－1，或（和）甘油三酯（TG）≥1.8mmol·L－1；年齡≥60歲。排除:1）檢驗(yàn)指標(biāo)記錄不完整者；2）因各原因中途停藥者；3）近半年內(nèi)患急性心肌梗死、腦血管意外、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)者；4）家族性高脂血癥及肝、膽、腎、內(nèi)分泌疾病及藥物所致的高脂血癥者；5）入院前2周內(nèi)服用過調(diào)血脂藥物者。其中，男性54例，女性122例；年齡60～91歲，平均（73.3±8.9）歲；體重指數(shù)（BMI）18.3～27.4kg·m－2，平均（22.4±2.3）kg·m－2。

1.2 調(diào)查表設(shè)計(jì)

制定調(diào)查量表，選擇治療效果以及患者年齡、性別、BMI、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、合并癥、合并用藥等14項(xiàng)因素作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，記錄療效和各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)值。年齡、性別、BMI、合并癥、聯(lián)合用藥等以病案記錄為準(zhǔn)；Cr、BUN、ALT、AST以實(shí)驗(yàn)室檢查單數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

辛伐他汀療效判定依據(jù)[2]如下:1）患者TC下降≥10%；2）患者TG下降≥20%；3）患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高≥0.01mmol·L－1，以上3點(diǎn)符合其中任意一點(diǎn)者視為有效；其余視為無效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析?；颊吣挲g、性別、BMI、肝腎功能、合并用藥等對(duì)藥物療效的影響采用單因素及多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響辛伐他汀療效的Logistic單因素分析

將性別、年齡等14項(xiàng)因素與藥物療效進(jìn)行Logistic單因素分析，結(jié)果見表1。

表1 影響辛伐他汀療效的Logistic單因素分析Tab 1 Single factor Logistic analysis of influence factors of therapeutic efficacy of simvastatin

由表1可知，年齡、BMI、性別、BUN、合并高血壓等均為影響辛伐他汀調(diào)脂療效的主要因素（P＜0.05）。

2.2 影響辛伐他汀調(diào)脂療效的Logistic多因素分析

將性別、年齡等14項(xiàng)因素與藥物療效進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果見表2。

由表2可知，年齡、Cr、AST、合并高血壓為影響辛伐他汀調(diào)脂療效的主要因素（P＜0.05）。

3 討論

高脂血癥是各種原因?qū)е碌难獫{中TC或TG水平升高的一種疾病，是動(dòng)脈粥樣硬化的首要危險(xiǎn)因素，與冠心病、腦血管疾病的發(fā)病率有直接關(guān)系。目前，我國(guó)高脂血癥患者中老年人群占近1/4。由于機(jī)體衰老導(dǎo)致老年人肝、腎功能降低及因多種藥物治療其他并發(fā)癥可能產(chǎn)生的藥物相互作用，均可能是影響調(diào)脂藥療效的潛在因素。目前在各種類型的調(diào)脂藥品中，辛伐他汀被廣泛應(yīng)用于臨床，治療以膽固醇升高為主的高脂血癥。

表2 影響辛伐他汀調(diào)脂療效的Logistic多因素分析Tab 2 Multi-factor Logistic regression analysis of influence factors of therapeutic efficacy of simvastatin

我國(guó)成人高脂血癥患者中60歲以上的老年人群占23.4%，因此本研究選擇了60歲以上的老年患者為主要研究對(duì)象，其監(jiān)測(cè)指標(biāo)的Logistic回歸分析結(jié)果表明，在60歲以上的老年人群中，年齡對(duì)辛伐他汀調(diào)脂的療效有顯著影響，年齡越小，降脂療效越好。辛伐他汀主要是通過抑制HMG-CoA還原酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成，以及上調(diào)肝細(xì)胞低密度脂蛋白（LDL）受體，促進(jìn)血循環(huán)中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）清除而發(fā)揮降脂作用。臨床研究[3]顯示，老年人LDL受體數(shù)目隨年齡增加而減少，因此年齡越大對(duì)辛伐他汀的反應(yīng)越差，其反應(yīng)可能與其肝細(xì)胞上LDL受體下調(diào)有關(guān)。本調(diào)查顯示，年齡與辛伐他汀降脂效果呈負(fù)相關(guān)，即隨著年齡的增長(zhǎng)，辛伐他汀降脂的療效呈下降趨勢(shì)，與文獻(xiàn)[3]報(bào)道一致。相關(guān)研究[4]顯示，隨著他汀類降脂藥物劑量增大，藥物所致不良反應(yīng)（肝毒性，橫紋肌溶解）也會(huì)增加，尤其在老年人群，特別是高齡老年人群尤為如此。因此，老年患者因基礎(chǔ)生理功能減弱，疾病史及聯(lián)合用藥史復(fù)雜，臨床選擇辛伐他汀劑量應(yīng)慎重。在臨床實(shí)踐中宜使用中、小劑量（20～40mg·d－1），既能使老年患者獲益，又能盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

辛伐他汀對(duì)肝臟有高度選擇性，其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織。大部分辛伐他汀在肝臟進(jìn)行廣泛的首關(guān)吸收，并主要作用在肝臟。由此可見，肝臟既是辛伐他汀的靶器官，又是其代謝器官。本調(diào)查顯示，AST、Cr水平對(duì)辛伐他汀的調(diào)脂療效有一定影響。一方面肝臟功能受損，肝細(xì)胞上LDL受體數(shù)目減少，影響辛伐他汀降脂療效；另一方面肝臟功能降低還體現(xiàn)在肝細(xì)胞數(shù)減少、血流量降低、酶活性降低，因此藥物代謝減慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)，增加了毒性反應(yīng)或?qū)Ω闻K的損傷。臨床用藥時(shí)應(yīng)綜合考慮患者肝、腎功能等因素選擇適宜劑量。

另外，高血壓和高脂血癥同屬冠心病的重要危險(xiǎn)因素。許多高血壓患者伴有脂質(zhì)代謝紊亂，血中TC和TG的含量較正常人顯著增高、HDL-C較低，表明高血壓的發(fā)生和發(fā)展與高脂血癥密切相關(guān)。本調(diào)查也顯示，合并高血壓是影響辛伐他汀降脂療效的主要因素，未合并高血壓的患者服用辛伐他汀降脂療效更高，表明高血脂患者在調(diào)血脂的同時(shí)也應(yīng)重視對(duì)血壓的監(jiān)測(cè)和控制。

由單因素Logistic分析可以看出，性別和BMI也是影響辛伐他汀療效的因素之一。女性一生中雌激素水平有較大變化，圍絕經(jīng)期雌激素開始下降，絕經(jīng)期后進(jìn)一步降低。由于雌激素水平的下降影響絕經(jīng)后婦女血清膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）水平，而CETP介導(dǎo)HDL-C、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）之間膽固醇酯（CE）與TG的交換，在參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)中起主要作用，因此膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)受影響。從女性各年齡段及同年齡段性別比較中看出:絕經(jīng)前期比圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期TC、TG低，且比同齡段男性低。即圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期TC、TG升高，且圍絕經(jīng)期TG比同齡段男性高。該狀況暗示在男性、絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性中，高脂血癥更傾向于絕經(jīng)后女性。單因素Logistic分析結(jié)果表明，辛伐他汀在老年男性人群中較女性中的降脂效果更好，因此性別因素也是臨床使用該藥應(yīng)考慮的因素之一。另外，隨著BMI逐漸升高，TC、TG、LDL-C均呈上升趨勢(shì)，而HDL-C呈下降趨勢(shì)，表明隨BMI升高，更容易出現(xiàn)明顯的脂質(zhì)代謝紊亂，為降脂治療增加了難度。本文單因素Logistic分析數(shù)據(jù)顯示，BMI影響他汀類藥物的療效顯著，BMI越高，辛伐他汀降脂療效越差，提示使用該藥時(shí)應(yīng)注意控制患者的體重指標(biāo)。

綜上所述，辛伐他汀是目前臨床常用的他汀類降脂藥，其療效與患者的年齡、肝腎功能、合并高血壓、性別及BMI有關(guān)，臨床用藥應(yīng)綜合考慮上述因素的影響。

[1]趙文華，張 堅(jiān)，由 悅，等.中國(guó)18歲及以上人群血脂異常流行特點(diǎn)研究[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2005，39（5）:306.

[2]中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）:390.

[3]郭 豐，謝丹青，王 鈞.他汀類藥物藥效學(xué)及主要臨床作用[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（10）:162.

[4]宗 蕾，陸論根.調(diào)血脂藥與肝臟安全性[J].肝臟，2008，13（6）:510.