1例子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用大劑量依托泊苷出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

毛玉丹，易湛苗，胡永芳（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191）

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]?；熓亲訉m內(nèi)膜癌重要的治療方法，但由于藥物作用的非特異性，化療藥物在抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也對機(jī)體的正常細(xì)胞有毒副作用?；熕幬镆鸬牟涣挤磻?yīng)涉及全身各個系統(tǒng)，包括血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，這些不良反應(yīng)影響化療的順利進(jìn)行，嚴(yán)重時甚至危及患者生命[2]?；熕幬锏亩靖弊饔靡话愠蕜┝恳蕾囆裕S著劑量的增大，其不良反應(yīng)也會增加。筆者以1例子宮內(nèi)膜癌患者接受大劑量依托泊苷聯(lián)合化療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)為例，闡述臨床藥師在參與化療藥物引起的不良反應(yīng)中的藥學(xué)服務(wù)經(jīng)驗。

1 病例資料

患者女性，46歲，漢族。因“子宮內(nèi)膜癌術(shù)后1+年，放化療后肝轉(zhuǎn)移術(shù)后6個月，再次化療后5個月”于2011年2月9日入院。

患者于2009年3月3日開腹行子宮內(nèi)膜樣癌全面分期手術(shù)，術(shù)后診斷:子宮中分化內(nèi)膜樣腺癌Ⅰc期并右卵巢中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰa期?；颊咝g(shù)后1個月接受磷酰胺及卡鉑化療2個療程。之后，接受放療合并順鉑周方案同步化療共6周，共1個療程。接著行紫杉醇脂質(zhì)體+卡鉑化療3個療程。完成治療后規(guī)律復(fù)查。2010年7月26日，經(jīng)腹部CT發(fā)現(xiàn)肝右后葉占位，后經(jīng)腹腔鏡肝局部切除術(shù)，確診為:子宮內(nèi)膜癌肝轉(zhuǎn)移。因術(shù)中未能完全切除病灶，術(shù)后1個月行紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑+表柔比星靜脈化療，后植入肝動脈化療泵，于2010年10月12日接受肝動脈及靜脈紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑+表柔比星化療3個療程，化療后復(fù)查肝臟CT提示病灶較前增大，故從2011年1月6日起將化療方案改為肝動脈及靜脈異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷，化療過程順利，無明顯不適。最近5次化療過程中腫瘤標(biāo)志物CA125、CA19-9值正常?；颊咝械?個療程化療時入院。

患者高血壓病史6年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片、福辛普利鈉片治療，血壓控制較好；2型糖尿病史4年，規(guī)律使用胰島素治療，血糖控制較好。否認(rèn)家族遺傳病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史，無煙酒嗜好及藥物依賴。

入院診斷:子宮中分化內(nèi)膜樣癌Ⅰc期并右卵巢中分化子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅰc期放化療后復(fù)發(fā)；肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后化療后；高血壓??；2型糖尿??；骨髓抑制Ⅳ度病史。

2 化療方案及評價

患者第6個療程化療方案仍為異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑，通過肝動脈化療泵泵入+靜脈輸注行化療，具體方案見表1。

子宮內(nèi)膜癌是一種具有浸潤肌層和遠(yuǎn)處擴(kuò)散潛能的、原發(fā)于子宮內(nèi)膜的上皮性腫瘤。對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移內(nèi)膜癌的全身治療，順鉑+多柔比星+紫杉醇或順鉑+多柔比星是腫瘤學(xué)臨床實踐指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）1級推薦的治療方案[3]，患者已接受4個療程的紫杉醇脂質(zhì)體+順鉑+表柔比星化療，療效不滿意。NCCN指南規(guī)定，對已應(yīng)用多種化療方案仍有腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，已無治愈性方案可用的患者，可考慮應(yīng)用復(fù)發(fā)化療異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑方案。此方案對上皮性腫瘤有一定療效，60%的患者能獲得完全緩解，20%～30%的患者能達(dá)到長期無疾病進(jìn)展[4，5]。由于患者肝臟部位病灶較大，無法手術(shù)，故采用肝動脈灌注化療，使其在肝臟有較高的藥物暴露，提高化療藥物在肝臟的吸收率[6]。

3 病情變化及主要藥學(xué)監(jiān)護(hù)過程

表1 患者化療方案Tab 1 Chemotherapy scheme of patients

3.1 化療第2天病情變化

患者惡心、嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，量不多。查體提示:血壓升高，最高160/104mmHg（1mmHg＝133.32Pa）。臨床藥師觀察發(fā)現(xiàn)依托泊苷注射液靜脈輸注已近結(jié)束時，輸液袋內(nèi)壁有大量白色泡沫狀物體附著，類似絮狀沉淀。遂查看患者輸液單發(fā)現(xiàn)依托泊苷600mg的溶媒為0.9%氯化鈉注射液500mL，輸注依托泊苷的濃度為1.2mg·mL－1，已超過說明書推薦的輸注最大濃度0.25mg·mL－1。

3.1.1 用藥分析及藥師干預(yù) 依托泊苷水溶性差（約0.03 mg·mL－1），注射液中加入聚乙二醇300、無水乙醇、吐溫80等有機(jī)溶劑和表面活性劑助溶，使其在0.9%氯化鈉注射液等水性溶劑中溶解，但濃度高于0.25mg·mL－1時，產(chǎn)生沉淀是不可避免的，并且無一定的時間規(guī)律[7，8]。故提醒護(hù)理人員稀釋依托泊苷注射液時，務(wù)必保證稀釋終濃度不高于0.25mg·mL－1，且要在給藥前觀察有無沉淀產(chǎn)生。此外，臨床藥師審核醫(yī)師醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，此患者依托泊苷用量過大，為預(yù)計劑量的10倍，就其原因是醫(yī)師開醫(yī)囑時多寫了一位“0”。依托泊苷在婦科腫瘤中的應(yīng)用多為二線治療用藥，用藥劑量至今未有定論。有文獻(xiàn)[5，9～12]指出，依托泊苷在治療非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、生殖細(xì)胞腫瘤等多種預(yù)后不良的腫瘤時，采用2～13.4g·m－2大劑量靜脈給藥，并聯(lián)合其他化療藥物，其主要的毒性表現(xiàn)為血液系統(tǒng)毒性，非血液系統(tǒng)毒性均不嚴(yán)重，輔以自體造血干細(xì)胞移植或者粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療，患者均能耐受高劑量的依托泊苷。在一項Ⅰ期大劑量依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+卡鉑的耐受性試驗中，患者（n＝154）應(yīng)用大劑量依托泊苷（1.8g·m－2×6d）后，輔以自體干細(xì)胞解救，發(fā)生粒細(xì)胞減少及血小板減少，中性粒細(xì)胞絕對值（ANC）上升至0.5×109個/L以上的中位時間為18d，血小板計數(shù)上升至20×109個/L以上的中位時間為22d，其中29%的患者發(fā)生了可逆性血肌酐值上升，黏膜炎、腸炎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等非血液系統(tǒng)毒性也有發(fā)生[9]。MICROMEDEX臨床暨循證醫(yī)藥學(xué)數(shù)據(jù)庫中也有報道，依托泊苷開始應(yīng)用的第7～14天是粒細(xì)胞計數(shù)的最低點，一般在20d可恢復(fù)，9～16d是血小板計數(shù)的最低點，一般也在20d基本恢復(fù)。此外，也有高達(dá)33%的患者發(fā)生貧血。考慮到該患者已經(jīng)接受2d大劑量依托泊苷聯(lián)合化療，并曾有骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生史，臨床藥師預(yù)計此患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，建議立即停止所有化療。

3.1.2 監(jiān)護(hù)計劃及患者教育 每日觀察患者消化道反應(yīng)，若發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等情況，教育患者記錄嘔吐次數(shù)及嘔吐物性狀、數(shù)量；鼓勵患者多飲水，多排尿，保證全天尿量至少在2000mL以上；監(jiān)測患者血壓情況，排除因嘔吐引起的血壓暫時升高，教育患者規(guī)律服用降壓藥物；監(jiān)測患者肝、腎功能以及心肌酶、電解質(zhì)水平，及時給予防治藥物；嚴(yán)密監(jiān)測患者的外周血象，最好每日1次；觀察患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；觀察患者口腔情況，及時發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎的發(fā)生，教育患者加強(qiáng)口腔護(hù)理，避免用硬毛牙刷用力刷牙；監(jiān)測患者的空腹及餐后血糖情況。

3.2 化療第3天病情變化

患者仍惡心，伴嘔吐，約7～8次，量多，無頭痛、頭暈及視物不清，無腹瀉。血壓恢復(fù)正常，查體未見明顯異常。醫(yī)師接受臨床藥師建議:停止當(dāng)日所有化療，補(bǔ)液2000mL，予呋塞米20mg利尿，予葡醛酸鈉、還原性谷胱甘肽靜脈保肝，予托烷司瓊、甲氧氯普胺止吐，并予氯化鉀3.0g。每日監(jiān)測血常規(guī)，嚴(yán)密觀察患者血象情況，及時發(fā)現(xiàn)化療不良反應(yīng)。

3.3 化療第5天病情變化

患者惡心、嘔吐4次，為胃液，食欲欠佳。查體:血壓148/99 mmHg，余未見明顯異常。血常規(guī):血小板計數(shù)87×109個/L，白細(xì)胞及血紅蛋白正常。醫(yī)師醫(yī)囑:重組人白細(xì)胞介素11（IL-11）3mg，qd，皮下注射，同時予G-CSF 100μg，qd，皮下注射預(yù)防白細(xì)胞降低，靜脈補(bǔ)液增至2500mL。

3.3.1 用藥分析 患者出現(xiàn)Ⅰ度血小板減少，血小板計數(shù)的最低點時機(jī)未到，應(yīng)用IL-11糾正血小板減少，降低因血小板減少引起的出血風(fēng)險和對血小板輸注的依賴性，也可以縮短血小板減少癥的持續(xù)時間。IL-11推薦按50μg·kg－1劑量給藥，從化療結(jié)束后的24h即可開始應(yīng)用，一般應(yīng)用14～21d或直至血小板計數(shù)最低點過后、血小板計數(shù)＞50×109個/L方可停藥?；颊甙准?xì)胞、中性粒細(xì)胞計數(shù)正常，考慮到患者曾發(fā)生Ⅲ度以上的粒細(xì)胞減少，故自化療結(jié)束后48h開始預(yù)防性應(yīng)用G-CSF，預(yù)防化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少癥及縮短中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)期間[11]?；颊呤秤睿瑖I吐嚴(yán)重，靜脈補(bǔ)液增加合理。

3.3.2 監(jiān)護(hù)計劃及患者教育 每日觀察患者消化道反應(yīng)，如發(fā)生惡心、嘔吐、腹瀉等情況，教育患者記錄嘔吐次數(shù)及嘔吐物性狀、數(shù)量；鼓勵患者多飲水，多排尿，保證全天尿量至少在2000mL以上；監(jiān)測患者血壓情況，排除因嘔吐引起的血壓暫時升高，教育患者規(guī)律服用降壓藥物；監(jiān)測患者肝、腎功能以及心肌酶、電解質(zhì)水平，及時給予防治藥物；嚴(yán)密監(jiān)測患者的外周血象，最好每日1次；觀察患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)；觀察患者口腔情況，及時發(fā)現(xiàn)口腔黏膜炎的發(fā)生，教育患者加強(qiáng)口腔護(hù)理，避免用硬毛牙刷用力刷牙；監(jiān)測患者的空腹及餐后血糖情況。密切觀察患者注射部位、皮膚以及黏膜是否發(fā)生出血，密切注意患者神志、感覺和運動的變化及呼吸節(jié)律的改變以發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，監(jiān)測尿、便常規(guī)，囑咐患者減少活動，防止受傷，必要時絕對臥床；保持大便通暢，避免增加腹壓的動作，必要時應(yīng)用聚乙二醇電解質(zhì)散劑；進(jìn)軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，用口腔護(hù)理代替刷牙。

3.4 化療第8天病情變化

患者無惡心、嘔吐，食欲明顯好轉(zhuǎn)，二便正常。查體見口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍。血常規(guī):白細(xì)胞1.2×109個/L，血紅蛋白112 g·L－1，ANC 0.80×109個/L，血小板計數(shù) 57×109個/L。復(fù)查肝腎功、心肌酶、電解質(zhì)正常。醫(yī)師醫(yī)囑將G-CSF加量至250μg，qd，皮下注射，繼續(xù)升血小板治療。予20%碳酸氫鈉溶液漱口。停用止吐藥物。

3.4.1 用藥分析 患者Ⅲ度粒細(xì)胞減少，應(yīng)用治療性G-CSF，劑量應(yīng)為5～7μg·kg－1·d－1，醫(yī)囑用量偏小，鑒于患者粒細(xì)胞減少未至最低谷，故密切觀察血象，必要時建議醫(yī)師增大劑量。碳酸氫鈉溶液可有效減少化療后口腔真菌感染[13]，醫(yī)囑合理。

3.4.2 患者教育 佩戴口罩，每天用鼓漱法口含碳酸氫鈉溶液漱口，每天至少4次，每次進(jìn)食后另需漱口。

3.5 化療第9天病情變化

患者無明顯不適。血常規(guī):白細(xì)胞0.87×109個/L，血紅蛋白 106g·L－1，ANC 0.45×109個/L，血小板計數(shù)42×109個/L。提示Ⅳ度粒細(xì)胞減少，Ⅲ度血小板減少。密切注意血常規(guī)結(jié)果及出血征象，如有出血及血小板低于20×109個/L，輸血小板治療。建議醫(yī)囑增加G-CSF劑量。

3.6 化療第11天病情變化

患者活動后稍感心悸，臥床休息后自然緩解，午后開始發(fā)熱，體溫最高39.5℃（6:00pm），伴咽痛、全身酸痛。查體:脈搏每分鐘118次，血壓140/98mmHg，神志清，精神良好，雙側(cè)口腔黏膜潰瘍，咽喉壁輕度充血，右側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，心肺聽診未及明顯異常，左上肢皮膚（測量血壓袖帶壓迫處）見散在出血點，余未見異常。血常規(guī):白細(xì)胞0.45×109個/L，血紅蛋白 96g·L－1，ANC 0.05×109個/L，血小板計數(shù)21×109個/L。醫(yī)師醫(yī)囑:輸注血小板1單位，行血培養(yǎng)+藥物敏感試驗，予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉1.5g，q8h，iv，G-CSF劑量增至350 μg·d－1。夜間停用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，換為帕尼培南/倍他米隆，0.5g/0.5g，q8h，iv治療，物理降溫。

3.6.1 用藥分析 患者Ⅳ度血小板減少且有出血傾向，輸注1單位血小板可提高血小板計數(shù)至10～20×109個/L左右，密切監(jiān)測血象，必要時可再次輸血小板?；颊撷舳攘＜?xì)胞減少，可能已降至最低點，增大G-CSF劑量合理。血常規(guī)及體溫監(jiān)測結(jié)果提示，患者為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏是感染的高危因素，加上患者口腔黏膜潰瘍、扁桃體腫大，給予廣譜抗菌藥如第3代頭孢菌素或碳青霉烯進(jìn)行經(jīng)驗性防治[14]，一般經(jīng)驗治療48～72h后根據(jù)治療反應(yīng)和血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物?？紤]頭孢哌酮有可能導(dǎo)致維生素K缺乏而影響凝血功能，而碳青霉烯類抗菌藥物對G－及G+菌均有良好的作用，也有文獻(xiàn)[15]報道應(yīng)用帕尼培南/倍他米隆（0.5/0.5g，q8h～q6h，iv）治療惡性血液病合并的細(xì)菌性感染療效確切且安全，故臨床藥師認(rèn)為醫(yī)師經(jīng)驗治療藥物選用及劑量基本合理。

3.6.2 監(jiān)護(hù)計劃 觀察患者有無輸血反應(yīng)；監(jiān)測出血事件發(fā)生；監(jiān)測患者體溫，注意口腔潰瘍情況變化及咽部變化，關(guān)注血培養(yǎng)結(jié)果。

3.7 化療第12天病情變化

患者全身酸痛明顯好轉(zhuǎn)，無咽痛、咳嗽及咳痰。查體:體溫37.7℃，脈搏每分鐘100次，呼吸每分鐘20次，血壓正常，無牙齦出血，雙側(cè)口腔頰黏膜潰瘍明顯好轉(zhuǎn)，未見明顯膿點，右側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，心肺聽診未及異常。全身皮膚未見明顯出血點。血常規(guī):白細(xì)胞 0.40×109個/L，血紅蛋白 93g·L－1，ANC 0.10×109個/L，血小板計數(shù) 53×109個/L。空腹血糖12.1 mmol·L－1，尿常規(guī)示尿糖4+。醫(yī)師醫(yī)囑:繼續(xù)輸注血小板1單位，予吲哚美辛栓1/3枚肛塞。患者教育:患者近2日自行停用胰島素導(dǎo)致血糖控制不佳，教育患者規(guī)律注射胰島素。

3.8 化療第13～19天病情變化

患者無發(fā)熱等不適。查體見口腔頰黏膜潰瘍明顯好轉(zhuǎn)，扁桃體無明顯腫大，全身皮膚未見明顯出血點。患者血常規(guī)結(jié)果示白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及血小板逐步上升至正常，停用G-CSF及IL-11；復(fù)查肝、腎功能未見異常，停用保肝藥物；血培養(yǎng)結(jié)果陰性，停用抗菌藥。

4 討論

大劑量依托泊苷的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。骨髓抑制不僅延緩化療的進(jìn)行而影響治療效果，還可能導(dǎo)致并發(fā)癥而危及患者生命，需要臨床藥師為患者提供全程化的藥學(xué)服務(wù)[16]。對于此例藥學(xué)監(jiān)護(hù)案例，筆者總結(jié)以下幾點以供討論:

4.1 不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師參照美國衛(wèi)生機(jī)構(gòu)資格認(rèn)證聯(lián)合委員會（JCAHO）批準(zhǔn)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)方法[17]，對藥物治療進(jìn)行分析評價，并結(jié)合患者的既往用藥情況和不良反應(yīng)情況制定包含藥物治療目標(biāo)、干預(yù)措施和隨訪計劃的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計劃，幫助患者安全度過化療后的骨髓抑制時期。同時，針對患者的生理及心理情況進(jìn)行教育，指導(dǎo)患者做好自我管理和防護(hù)，減輕化療后不良反應(yīng)帶來的痛苦，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，提高其依從性。

4.2 為醫(yī)護(hù)人員提供專業(yè)支持

對于婦科醫(yī)護(hù)人員，應(yīng)用大劑量依托泊苷的經(jīng)驗有限，用藥后可能出現(xiàn)哪些主要不良反應(yīng)、不良反應(yīng)進(jìn)展規(guī)律、治療措施、并發(fā)癥的防護(hù)等方面缺乏經(jīng)驗，腫瘤?？婆R床藥師利用其在血液系統(tǒng)惡性疾病的治療經(jīng)驗，借助文獻(xiàn)證據(jù)收集對醫(yī)護(hù)人員提供專業(yè)支持，協(xié)助醫(yī)護(hù)人員治療患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可以提升臨床藥師在醫(yī)護(hù)人員中的專業(yè)形象和認(rèn)可度。

4.3 用藥差錯的防范

此例患者的化療計劃為依托泊苷70mg·m－2·d－1，患者體表面積為1.79m2，用量應(yīng)為125mg，取整為120mg，而醫(yī)師醫(yī)囑下達(dá)成1200mg，增大了10倍，然而這條差錯醫(yī)囑順利通過醫(yī)、護(hù)、藥多個環(huán)節(jié)到達(dá)患者，說明用藥各個環(huán)節(jié)都存在漏洞。所以，今后的工作中有必要采取措施消除用藥各個環(huán)節(jié)的安全隱患。

綜上所述，在此例患者的藥學(xué)服務(wù)實踐過程中，臨床藥師及時發(fā)現(xiàn)用藥差錯，并向醫(yī)師提供大劑量應(yīng)用依托泊苷可能出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)及不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律等專業(yè)知識，協(xié)助醫(yī)師合理用藥，教育患者自我管理疾病、配合治療，最終幫助患者安全度過化療后的骨髓抑制時期。

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