ABCG2與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)研究進(jìn)展

王晰程，孫志偉，沈 琳

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所消化腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100142

目前，對(duì)于消化道腫瘤，如結(jié)直腸癌、胃癌等而言，化療不僅是中晚期患者的主要治療方式，并且已逐漸成為早期患者術(shù)前及術(shù)后綜合治療的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，化療的療效直接關(guān)系到患者預(yù)后。但由于腫瘤的異質(zhì)性和患者個(gè)體的差異性，部分患者存在耐藥現(xiàn)象，尤其是多藥耐藥性(multiple drug resistance，MDR)，即癌細(xì)胞同時(shí)對(duì)多種細(xì)胞毒藥物產(chǎn)生抗性［1］。因此如何能更加個(gè)體化地選擇化療方案，減少耐藥產(chǎn)生，提高治療效果已經(jīng)成為消化腫瘤內(nèi)科治療最大的挑戰(zhàn)。

在腫瘤細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生機(jī)制中，MDR是當(dāng)前研究的一個(gè)重點(diǎn)。其中最重要的研究成果之一便是發(fā)現(xiàn)了MDR通常與一種或幾種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)，而這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都屬于 ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)超家族成員，可稱為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它們?cè)诤塑账峤Y(jié)合區(qū)結(jié)合和水解ATP，并利用其提供的能量將底物從細(xì)胞內(nèi)泵出［2］。該家族的成員有P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp/ABCB1)、多藥耐藥蛋白 1(multidrug resistance protein，MRP1/ABCC1)和三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G超家族成員2(ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2)，又稱乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。本文主要針對(duì)ABCG2的結(jié)構(gòu)和功能及其與消化系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)性研究作以下綜述。

1 ABCG2的基本特性

1.1 ABCG2的發(fā)現(xiàn) 1990年Chen等［3］用阿霉素和P-gp抑制劑維拉帕米篩選乳腺癌MCF-7細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)新的耐藥細(xì)胞系MCF-7/AdrVp，而這一細(xì)胞系并無P-gp和MRP的過度表達(dá)，而過表達(dá)是一分子量為75 KD的蛋白質(zhì)，這提示存在一種新的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。1998年Doyle等［4］在 MCF-7/AdrVp中檢測(cè)到大小為 2.4 kb的mRNA，并逆轉(zhuǎn)錄其cDNA，發(fā)現(xiàn)它編碼655個(gè)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并具有多藥耐藥性。由于該基因是從乳腺癌細(xì)胞中得到的，故命名為乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)。最后基于其結(jié)構(gòu)和序列的同源性，發(fā)現(xiàn)此基因是ABC超家族亞族G的第2個(gè)成員，故人類基因組命名委員會(huì)最終將其命名為ABCG2(ATP-binding cassette superfamily G member 2)。

1.2 ABCG2的基因及三維結(jié)構(gòu) 人類ABCG2基因位于4q22～23，基因跨度為66 kb，是迄今為止在4號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)唯一的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［5］。它由16個(gè)外顯子和15個(gè)內(nèi)含子組成，其結(jié)構(gòu)上屬于ABC蛋白家族半轉(zhuǎn)運(yùn)子，因?yàn)锳BCG2只有一個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域(NBD)和1個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域(TMD)，故需通過寡聚體化來實(shí)現(xiàn)其轉(zhuǎn)運(yùn)功能［6］。深入了解ABCG2三維結(jié)構(gòu)有助于了解蛋白和底物結(jié)合的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，也成為研究多藥耐藥性的前提條件，但目前ABCG2高清晰度的蛋白三維結(jié)構(gòu)尚不十分明確。2009年，Aller等［7］首次報(bào)道了小鼠P-gp分辨率在3.8 ?的晶體結(jié)構(gòu)，可以首次在分子水平上明確MDR轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多個(gè)跨膜片段(TM4-6 TM10-12)上的氨基酸殘基直接參與構(gòu)成了底物結(jié)合位點(diǎn)。因?yàn)锳BCG2和P-gp在三維結(jié)構(gòu)上具有高度的同源性，借助于生物信息學(xué)同源模擬軟件(Homology Modeling)，學(xué)者們建立了ABCG2多個(gè)不同構(gòu)象的三維模型［8-10］。這些模擬三維結(jié)構(gòu)進(jìn)一步闡述了底物如何結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，誘發(fā)ATP結(jié)合及水解，從而最終使底物從V形的間隙釋放到胞外的整個(gè)動(dòng)態(tài)過程。

1.3 ABCG2在正常組織中的表達(dá)及生理功能 研究顯示，在人體內(nèi)多個(gè)組織和器官中都有ABCG2不同程度的表達(dá)。Doyle等［11］應(yīng)用ABCG2 cDNA探針檢測(cè)其mRNA水平，發(fā)現(xiàn)胎盤的表達(dá)量最高，而在心臟、腎、骨骼肌、肺、胰腺、脾等器官未檢測(cè)到ABCG2。利用斑點(diǎn)雜交對(duì)人組織mRNA進(jìn)行了檢測(cè)，ABCG2的mRNA在胎盤仍然高表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝和小腸的表達(dá)水平也很高。此外，在人造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)有 ABCG2的表達(dá)。Seharenberg等［12］研究發(fā)現(xiàn)ABCG2蛋白還表達(dá)于成熟精子的頂體并能介導(dǎo)膽固醇的移除。根據(jù)ABCG2上述分布特點(diǎn)，推測(cè)它的生理功能可能包括:防止食物中一些外源性物質(zhì)的吸收，從而防止可能發(fā)生的毒性反應(yīng);參與保護(hù)重要臟器(如形成血-胎盤屏障、血-腦屏障等);幫助減少有害物質(zhì)經(jīng)消化道吸收及協(xié)助肝臟排毒。特別令人關(guān)注的是ABCG2在干細(xì)胞中的作用。研究發(fā)現(xiàn)在造血干細(xì)胞中有一些通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)外排Hoechst33342的細(xì)胞群，定義為側(cè)群細(xì)胞(side-population，SP cells)，約占總干細(xì)胞的0.05%。Zhou等［13］報(bào)道多種組織來源的SP細(xì)胞均呈現(xiàn)ABCG2的高表達(dá)，而且通過轉(zhuǎn)基因方法增加ABCG2的表達(dá)后，可使該細(xì)胞呈SP表型，故由此支持ABCG2是造成細(xì)胞具有SP表型的這個(gè)關(guān)鍵結(jié)論，是使細(xì)胞具有干細(xì)胞分化潛能的重要標(biāo)記。

1.4 ABCG2的底物選擇 自ABCG2被發(fā)現(xiàn)以來，已有許多化療和靶向藥物證實(shí)可由此蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。首先，ABCG2曾被學(xué)者用米托蒽醌篩選人結(jié)腸癌細(xì)胞系而得到，并因此而命名為米托蒽醌耐藥蛋白。近些年來，伊立替康廣泛用于消化道腫瘤(食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌)的治療。很多研究證實(shí)，ABCG2在伊立替康為基礎(chǔ)化療的耐藥上發(fā)揮了重要作用。在用拓?fù)涮婵岛Y選的人卵巢癌細(xì)胞系(IGROV1/T8)及乳腺癌細(xì)胞系(MCF-7/TPT3000)中，均發(fā)現(xiàn)有ABCG2的過表達(dá)，并導(dǎo)致其對(duì)伊立替康及其活性代謝產(chǎn)物SN-38的獲得性耐藥［14-16］。用SN-38篩選的細(xì)胞系中也可觀察到ABCG2的過表達(dá)［17］。而在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中，應(yīng)用伊立替康為基礎(chǔ)的化療者的ABCG2 mRNA水平明顯高于那些未用伊立替康的患者，這都表明ABCG2參與了體內(nèi)伊立替康的耐藥［18］。一些其他腫瘤的常用化療藥物也是ABCG2的底物，如氨甲喋呤、酪氨酸激酶抑制劑CI1033、吉非替尼、伊馬替尼、抗葉酸劑雷替曲塞等。此外，ABCG2在一些非化療藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)上也發(fā)揮了重要的作用，如HMG-CoA還原酶抑制劑羅舒伐他汀、匹伐他汀和西立伐他汀;類黃酮和橡黃素;某些抗生素等。

2 ABCG2與腫瘤相關(guān)研究

2.1 ABCG2與腫瘤概況 自發(fā)現(xiàn)ABCG2與腫瘤耐藥相關(guān)以來，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者便致力于研究在各種惡性腫瘤中ABCG2的表達(dá)與功能，從而為治療腫瘤尋找新的出路。最早有研究證實(shí)了ABCG2在白血病耐藥方面發(fā)揮了作用［19］，并表明ABCG2的表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān)。Fetsch等［20］發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、纖維肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤等耐藥細(xì)胞株中均有ABCG2的過度表達(dá)，并與P-gp/MRP等耐藥蛋白表達(dá)無關(guān)。而且很多研究提示腫瘤中ABCG2的表達(dá)與臨床結(jié)果有相關(guān)性，如:趙亞超等［21］發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌中，ABCG2在鱗癌和腺癌中的表達(dá)均高于正常肺組織，且陽性表達(dá)者對(duì)阿霉素、拓?fù)涮婵?、順鉑等化療藥物的敏感性下降。Yoh等［22］也發(fā)現(xiàn)ABCG2陽性表達(dá)的非小細(xì)胞肺癌患者化療有效率低于ABCG2陰性患者，并且預(yù)后分析提示ABCG2可作為與無瘤生存期相關(guān)的獨(dú)立因素之一。因此ABCG2可作為判斷NSCLC患者化療敏感性及預(yù)后的指標(biāo)。需注意的是這種不良預(yù)后是由于ABCG2對(duì)腫瘤藥物的排出作用直接引起的，還是它的表達(dá)只是作為腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、惡性程度等的一個(gè)指示因子目前尚不清楚。

2.2 ABCG2在消化系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)與功能 關(guān)于ABCG2在結(jié)直腸癌中的研究，高陽等［23］用RT-PCR的方法檢測(cè)了102例大腸癌組織及15例正常大腸黏膜組織中ABCG2的表達(dá)，結(jié)果表明大腸癌組織中ABCG2陽性率明顯高于正常組織，且與分化程度有關(guān)。梁燕等［24］在225例大腸癌組織中檢測(cè)了ABCG2的表達(dá)，結(jié)果83.1%的組織在細(xì)胞漿有ABCG2的表達(dá)，而66.2%的組織在細(xì)胞膜有表達(dá)，15.6%的組織在細(xì)胞膜上呈現(xiàn)ABCG2的強(qiáng)表達(dá)。其中隨訪69例患者的生存分析提示ABCG2在細(xì)胞膜的強(qiáng)表達(dá)與生存率的降低相關(guān)。此外，在氟尿嘧啶和伊立替康耐藥的大腸癌細(xì)胞系中篩選出的側(cè)群細(xì)胞也是高表達(dá)ABCG2的［25］。

其他的研究也提示ABCG2與消化系統(tǒng)腫瘤密切相關(guān)。劉亮等［26］研究了ABCG2蛋白在食管癌組織中的表達(dá)情況，顯示ABCG2蛋白在食管癌組織中有較高程度的表達(dá)，且在病理分化差的鱗癌中的表達(dá)量顯著高于中高分化鱗癌。且Tsunoda等［27］研究發(fā)現(xiàn)ABCG2的高表達(dá)在食管癌中是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后不良的因素。Wang等［28］用免疫組化的方法在胃癌組織中檢測(cè)了ABCG2的表達(dá)情況，結(jié)果表明45例中有28例(62.2%)呈陽性，其中低分化/未分化腫瘤中的表達(dá)水平比高/中分化腫瘤顯著升高，由此可推測(cè)ABCG2在胃癌的多藥耐藥中也可能發(fā)揮了重要的作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道胰腺癌患者中ABCG2水平的增高與早復(fù)發(fā)及預(yù)后差明顯相關(guān)［29］。上述文獻(xiàn)均提示ABCG2可能在多種消化系統(tǒng)腫瘤的耐藥和生存預(yù)后中發(fā)揮了一定的作用，但其中明確的機(jī)制尚不清楚，仍需更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和樣本量更大臨床研究來驗(yàn)證上述的結(jié)論。

2.3 ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)研究 單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)是指基因組水平上由單個(gè)核苷酸變異導(dǎo)致DNA序列多態(tài)性，占所有已知多態(tài)性的90%以上。近些年的研究表明ABCG2基因的多態(tài)性可能會(huì)影響蛋白的表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)等功能。目前已發(fā)現(xiàn)ABCG2基因有40多個(gè)SNPs，其中最為常見的 3個(gè)是 C421A、G34A以及C376T。ABCG2多態(tài)性的分布在不同種族人群中有顯著差異。例如C421A在中國(guó)和日本人群中等位基因頻率可高達(dá)30%～60%，而在高加索人群和非洲裔人群中等位基因頻率僅有5% ～10%［30-31］。G34A在瑞典人群中等位基因頻率僅為1.7%，而在越南人群中高達(dá)36.0%。

ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性可影響ABCG2蛋白的表達(dá)水平。多項(xiàng)研究表明，無論在轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中還是在人體組織中，C421A均可導(dǎo)致ABCG2蛋白表達(dá)水平較野生型降低。Imai等［32］檢測(cè)124例日本健康志愿者血中ABCG2的表達(dá)水平，結(jié)果顯示C421A比野生型的表達(dá)水平降低。Furukawa等［33］和 Kobayashi等［34］均發(fā)現(xiàn)C421A的ABCG2表達(dá)水平比野生型明顯降低。其機(jī)制可能是ABCG2單核苷酸多態(tài)性影響蛋白的穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)活性、膜定位等相關(guān)。由此，進(jìn)一步影響其底物的藥代動(dòng)力學(xué)及腫瘤對(duì)相關(guān)藥物的耐藥程度。Morisaki等［35］發(fā)現(xiàn)，C421A對(duì)二羥蒽二酮、托泊替康或SN38耐藥性有一定程度降低。Imai等研究也表明C421A細(xì)胞對(duì)二羥蒽二酮、拓?fù)涮婵当纫吧兔舾?～3倍。目前對(duì)ABCG2基因SNPs的研究尚處于初級(jí)階段，還有一些研究顯示出了與上述不完全一致的結(jié)果，尤其是某些SNPs是否與伊立替康耐藥明確相關(guān)，均有待進(jìn)一步的深入研究。

3 討論和展望

綜上所述，ABCG2是近些年來新發(fā)現(xiàn)的一種多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族，依靠ATP水解的能量將相應(yīng)底物泵出膜外，與P-gp、MRP不同的是，它是半轉(zhuǎn)運(yùn)分子。它在人體很多正常組織中都有表達(dá)，參與很多生理作用包括:排除外源性物質(zhì)，解毒及血腦屏障和胎盤屏障保護(hù)。尤其是其在干細(xì)胞中的作用值得重視，研究發(fā)現(xiàn)ABCG2是參與干細(xì)胞SP表型形成的因素。同時(shí)在惡性腫瘤中，也存在腫瘤干細(xì)胞“假說”。這些腫瘤干細(xì)胞高表達(dá)ABCG2，使之能泵出化療藥物，產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致無法根治腫瘤。由此將來的研究應(yīng)關(guān)注通過抑制ABCG2在腫瘤干細(xì)胞中的表達(dá)或應(yīng)用拮抗劑抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)活性以達(dá)到最大程度消滅腫瘤細(xì)胞的目的。

關(guān)于ABCG2在腫瘤的表達(dá)情況，首先在血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)，后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ABCG2在很多實(shí)體腫瘤均有不同程度的表達(dá)，并有很多研究均發(fā)現(xiàn)腫瘤中ABCG2的表達(dá)也與臨床結(jié)果如化療藥物敏感性、預(yù)后有相關(guān)性。關(guān)于ABCG2與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系，目前研究指出ABCG2過量表達(dá)與食管癌、胃癌、腸癌等患者的多藥耐藥上發(fā)揮了重要作用，也有文獻(xiàn)報(bào)道ABCG2蛋白的表達(dá)與患者生存期長(zhǎng)短相關(guān)。此外，隨著伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案在消化道腫瘤進(jìn)一步廣泛的使用，ABCG2基因的多態(tài)性和蛋白本身的結(jié)構(gòu)與藥物敏感性、不良反應(yīng)的關(guān)系也是值得關(guān)注的問題，這些都是我們未來的研究方向。我們相信，隨著對(duì)ABCG2蛋白結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能越來越深入的研究，ABCG2會(huì)成為抗腫瘤治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

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