不同階段糖尿病胃運動障礙診治對策

藍(lán) 宇 路國濤

北京積水潭醫(yī)院消化科（100035）

糖尿病是一種常見病，目前我國糖尿病患者超過9200萬。糖尿病長期進(jìn)展不但導(dǎo)致腎功能衰竭、眼底病變、神經(jīng)病變、糖尿病足等并發(fā)癥，增加心腦血管病的風(fēng)險，而且常導(dǎo)致胃運動障礙。胃運動障礙不僅引起上腹脹、早飽、上腹不適等癥狀，還造成餐后血糖升高與降血糖藥或胰島素的血濃度高峰不匹配，影響血糖的控制與穩(wěn)定，使糖尿病患者生活質(zhì)量下降，增加就診和住院率。

研究顯示，50%～76%的糖尿病患者有胃排空延遲[1]，合并胃腸道癥狀的比例超過50%[2]，主要表現(xiàn)為上腹脹、早飽、上腹不適、反酸、燒心、便秘等，嚴(yán)重時甚至發(fā)生胃輕癱。胃輕癱是以胃排空延遲為特征的癥狀群，臨床上主要表現(xiàn)為早飽、餐后上腹飽脹、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可有體質(zhì)量下降，而胃鏡、胃腸造影、腹部超聲等檢查無上消化道機(jī)械性梗阻以及肝膽胰腺器質(zhì)性疾病。糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis,DGP）的概念由Kassander于1958年首先提出[3]，是糖尿病后期多臟器合并癥在胃腸道的表現(xiàn)，患者更易合并高血壓、心血管病和腎病。糖尿病患者出現(xiàn)消化道癥狀時，需警惕胃運動障礙。本文就不同階段糖尿病胃運動障礙診治對策作一介紹。

一、糖尿病胃運動障礙的概述

糖尿病胃運動障礙的病因復(fù)雜，目前認(rèn)為長期高血糖、葡萄糖毒性作用、代謝紊亂、糖化蛋白終末產(chǎn)物、微循環(huán)障礙等導(dǎo)致胃自主神經(jīng)和肌間腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）病變，神經(jīng)功能障礙，由胰島素樣生長因子（IGF）-Ⅰ缺乏和氧化應(yīng)激引起Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）損傷或缺失[4]以及胃平滑肌變性、纖維化[5]等多種因素引起胃-幽門-十二指腸運動功能障礙是DGP發(fā)病的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

糖尿病胃運動障礙主要表現(xiàn)為：①胃竇動力異常：胃竇收縮幅度下降，收縮頻率減低，推進(jìn)性蠕動減少或消失，移行性復(fù)合運動（MMC）Ⅲ期減少或消失，Ⅲ期收縮波幅降低；②胃排空障礙：主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端胃對固體食物排空延遲。糖尿病早期也可見固體和液體胃排空加速[6,7]，胃底時相性收縮增加[8]和容受性舒張功能障礙[9]可能是引起近端胃排空加速的原因；③孤立性幽門收縮波（IPPW）增加，胃竇-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)收縮減少，幽門痙攣/關(guān)閉不全；④近端胃順應(yīng)性增加，胃底對氣囊擴(kuò)張不能引起正常松弛，導(dǎo)致胃容受性降低，且存在內(nèi)臟高敏感[9]；⑤胃電節(jié)律紊亂：以緩慢節(jié)律紊亂為主要表現(xiàn)，部分患者表現(xiàn)為胃動過速[10]。

在糖尿病的不同階段，其胃腸運動異常的表現(xiàn)不同。糖尿病早期僅血糖升高，表現(xiàn)為易餓、多食，此時胃排空正?；蚣铀伲绕涫墙宋概趴占铀賉6]；隨著病程延長逐漸出現(xiàn)上腹脹、早飽等消化不良癥狀，自主神經(jīng)功能異常，尤以副交感神經(jīng)功能障礙較為明顯，近端胃感覺閾值下降，胃排空延遲；至糖尿病后期胃腸癥狀加重，甚至惡心、嘔吐、不能進(jìn)食，體質(zhì)量下降，出現(xiàn)營養(yǎng)不良。糖尿病后期由于自主神經(jīng)或ENS發(fā)生不可逆病變，平滑肌受損，造成胃運動功能嚴(yán)重障礙，癥狀明顯，此時血糖濃度的波動已不是主要的影響因素。

二、糖尿病胃運動障礙的診斷

對糖尿病胃運動障礙或胃輕癱的診斷，需行上消化道造影、內(nèi)鏡、腹部超聲檢查以除外其他消化系疾病引起的消化不良癥狀、消化性潰瘍、消化道腫瘤、消化道機(jī)械性梗阻、肝膽胰腺疾?。槐匾獣r行血液生化、自身免疫抗體等檢查，排除代謝異常，如尿毒癥、低鉀血癥、甲狀腺功能低下、系統(tǒng)性硬化癥等系統(tǒng)性疾病。診斷時還需注意患者是否使用引起胃排空延遲或胃輕癱的藥物，如抗膽堿藥、抗抑郁劑、鈣離子拮抗劑、神經(jīng)節(jié)阻滯劑、奧曲肽、阿片類、鎮(zhèn)靜劑、長春新堿等。降血糖藥胰高血糖素樣肽-1受體激動劑艾塞那肽注射液可模擬葡萄糖依賴性胰島素分泌增強(qiáng)作用和腸降血糖素其他抗高血糖藥作用，可引起胃腸運動障礙，減慢食物中葡萄糖進(jìn)入循環(huán)的速率。

功能性消化不良患者的早飽、上腹不適、餐后飽脹、腹脹、食欲不振癥狀多提示存在胃排空延緩，而惡心、嘔吐更多見于胃排空加速[11]；糖尿病胃運動障礙患者癥狀與胃排空延遲的相關(guān)性較差，部分患者并無消化不良癥狀而胃排空延遲，胃排空加速可有與排空延遲類似的上消化道癥狀，近端胃順應(yīng)性改變以及內(nèi)臟高敏感亦對消化道癥狀有影響。治療前有必要行相關(guān)輔助檢查，特別是對癥狀嚴(yán)重、治療棘手的患者，以區(qū)分胃運動障礙的類型。

目前可供臨床選用的檢測方法有胃排空檢查、上胃腸腔內(nèi)壓力測定、體表胃電圖、恒壓器或水負(fù)荷試驗檢測胃底感覺、容受功能等。測定胃排空的方法包括核素顯像、超聲檢查、不透X線標(biāo)記物法、13C-呼氣試驗。其中核素顯像行固體胃排空檢查是了解糖尿病胃運動障礙的首選方法，將放射性核素標(biāo)記的藥物混勻于食物內(nèi)，口服后用γ照相機(jī)在胃區(qū)連續(xù)照相，獲得胃區(qū)的動態(tài)圖像，經(jīng)計算機(jī)處理后可獲得胃排空的相關(guān)指標(biāo)，且其還可根據(jù)形態(tài)以及食物在胃內(nèi)分布的動態(tài)情況反映近端胃功能。

三、糖尿病胃運動障礙的治療

對于糖尿病胃運動障礙患者，首先需針對原發(fā)病糖尿病進(jìn)行治療。有效控制血糖，特別是早期，可延緩自主神經(jīng)、ENS以及肌肉病變的發(fā)生，延緩胃運動障礙的發(fā)生，并減輕其嚴(yán)重程度?？傮w而言，糖尿病胃運動障礙的治療包括：膳食調(diào)節(jié)、營養(yǎng)和水電解質(zhì)平衡、促動力藥、對癥治療如鎮(zhèn)吐、胃電刺激（gastric electrical stimulation,GES）、內(nèi)鏡下治療以及外科手術(shù)。

由于糖尿病不同階段胃運動障礙的形式并不相同，故對不同時期患者應(yīng)采取個體化的治療方案，以期能取得滿意的治療效果。

1.早期患者：合理使用降血糖藥或胰島素，采用非藥物方法（調(diào)節(jié)膳食成分）干預(yù)以減緩胃排空：增加可溶性膳食纖維[12]、果膠，也可給予瓜爾膠[13]，甚至用脂肪或蛋白質(zhì)在餐前行前負(fù)荷，可明顯促進(jìn)胰島素分泌，減緩胃排空[14,15]；脂肪是胃排空的抑制劑，餐前或餐中少量攝入可減慢胃內(nèi)其他成分的排空，使餐后血糖升高幅度變小。非藥物方法在一定程度上可避免腸道快速吸收碳水化合物所造成的血糖增高或波動，有利于控制糖尿病進(jìn)展。

2.中期患者：對有胃排空延遲者，不宜攝入過多膳食纖維，以免進(jìn)一步加重消化道癥狀?？杉佑么賱恿λ幰源龠M(jìn)胃排空，協(xié)助血糖控制。

常用促動力藥包括：①多巴胺受體拮抗劑：如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等。其可促進(jìn)胃竇收縮以及胃十二指腸協(xié)調(diào)運動，加快胃排空，同時糾正節(jié)律紊亂。甲氧氯普胺會引起焦慮以及肌肉震顫、抽搐等錐體外系不良反應(yīng)，故不適合長期使用。多潘立酮是外周多巴胺受體拮抗劑，較少通過血腦屏障，中樞不良反應(yīng)少。伊托必利有多巴胺D2受體和膽堿酯酶的雙重拮抗作用，可促進(jìn)胃排空、提高胃容受性舒張功能，改善胃輕癱癥狀[16]。

②胃動素受體激動劑：可加速液體、固體胃排空，改善糖尿病胃運動障礙。紅霉素3 mg/kg每8 h靜脈點滴，用于住院患者[17]。靜脈或口服紅霉素因胃動素受體下調(diào)而出現(xiàn)藥物耐受[18]，且長期應(yīng)用有發(fā)生腸道菌群紊亂的風(fēng)險，因此適用于短期靜脈或口服，是急性胃輕癱的首選藥物。阿奇霉素是較新的胃動素受體激動劑，與紅霉素相比更可增加收縮振幅和高幅收縮的時限以及動力指數(shù)[19]，甲氧氯普胺、多潘立酮效果欠佳時可考慮使用。紅霉素衍生物，如GSK962040，避免了紅霉素的抗菌活性、快速藥物耐受等缺點，可加快胃排空，能在一定程度上改善患者癥狀，但其有效性和安全性尚待證實。

③5-羥色胺（5-HT）4受體激動劑：5-HT4受體激動劑莫沙必利可促進(jìn)胃排空，減少胃存留率，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)的排空、吸收與口服降血糖藥和胰島素的作用保持協(xié)調(diào)，在胃排空改善的患者中，3個月和6個月的HbA1c明顯降低，表明莫沙必利有增強(qiáng)血糖控制的作用[20]，并能增加腸蠕動。

④ghrelin受體激動劑 TZP-101：縮短固體食物的延遲相和半排空時間，減輕餐后飽脹、惡心、嘔吐等癥狀，安全性和耐受性與安慰劑無明顯差異[21,22]。

3.后期患者：當(dāng)病情發(fā)展至后期表現(xiàn)為胃輕癱時，尤其是惡心、嘔吐、不能進(jìn)食者，口服藥物往往難以奏效，此時需采取特殊的治療方案。同時應(yīng)強(qiáng)調(diào)低纖維飲食，以免加重胃排空延遲、形成胃石。

①GES：是近年治療DGP的新手段。將2個電極置入胃體大彎側(cè)起搏點處的漿膜下，與置于皮下的脈沖發(fā)生器連接，用高頻、低能量電脈沖刺激，可加速胃排空，減輕惡心、嘔吐癥狀，提高患者的生活質(zhì)量,對于藥物治療無效的胃輕癱患者是安全、有效的治療方法[23,24]。GES的作用機(jī)制尚未明了，可能與GES后丘腦和尾狀核活性增強(qiáng)，增加迷走神經(jīng)傳入抑制嘔吐中樞，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)吐，使胃底適應(yīng)性增加，降低對擴(kuò)張的敏感有關(guān)[25]。文獻(xiàn)報道GES可促進(jìn)嚴(yán)重DGP患者1、2和4 h胃排空，減少每周嘔吐頻率和消化道癥狀[26]。此外，GES可促進(jìn)代謝控制，增強(qiáng)糖尿病患者的營養(yǎng)狀況，減少藥物使用以及輔助營養(yǎng)供給，有利于血糖控制[27]。多數(shù)患者植入GES后很快產(chǎn)生療效，內(nèi)鏡下放置臨時GES電極，有益于預(yù)測永久電刺激裝置的反應(yīng)。ICC缺失、胃壁平滑肌病變可能對GES反應(yīng)欠佳。

②內(nèi)鏡下幽門括約肌處注射肉毒桿菌毒素A：常用劑量為25 U，注射于幽門肌的4個象限，總量100 U。Bromer等[28]的研究顯示該療法對特發(fā)性胃輕癱的有效率為43%，且療效可維持平均5個月；但2項隨機(jī)對照試驗[29,30]結(jié)果顯示內(nèi)鏡下注射肉毒桿菌毒素A不能減輕癥狀、改善胃排空。因此，此項技術(shù)的有效性需待更多臨床試驗證實。

③空腸營養(yǎng)管：對于長期不能進(jìn)食者，可經(jīng)內(nèi)鏡放置鼻（胃）空腸營養(yǎng)管或經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃（空腸）造瘺給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，同時可引流胃內(nèi)潴留液[31]。

④外科手術(shù)：全胃或次全胃切除術(shù)可緩解嚴(yán)重胃輕癱引起的難治性嘔吐[32]，但術(shù)前需認(rèn)真評估手術(shù)和術(shù)后伴發(fā)的腎功能不全、營養(yǎng)不良等風(fēng)險，往往作為最后選擇的治療手段。

此外，國內(nèi)研究表明，對足三里、合谷等胃腸道相關(guān)穴位進(jìn)行長期電針刺激亦可促進(jìn)胃蠕動[33]。

四、總結(jié)

糖尿病發(fā)病率逐年增高，對糖尿病胃運動障礙及其發(fā)展過程的正確認(rèn)識尤為重要。早期對患者恰當(dāng)?shù)娘嬍持笇?dǎo)并采取合理藥物治療，平穩(wěn)控制血糖，延緩糖尿病胃功能和其他臟器功能障礙的進(jìn)展；后期選擇個體化的治療方案，以實現(xiàn)減輕胃輕癱引起的癥狀，保障（腸內(nèi)）營養(yǎng)的供給，達(dá)到改善患者生活質(zhì)量的治療目標(biāo)。

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