讀者與作者

編者按:

我刊于2011年第11期刊出中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會最新修訂的《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見》后，得到讀者的廣泛好評，對廣大的讀者及消化學(xué)科的醫(yī)療工作者產(chǎn)生了一定的指導(dǎo)作用。同時，也有讀者對該共識意見的部分內(nèi)容有不同的見解。其中，廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院消化內(nèi)科張厚德教授、廣州中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室王連唐教授對“上皮內(nèi)瘤變”病理部分的論述提出了不同的意見，我刊編輯部積極聯(lián)系共識意見起草專家之一房靜遠教授，對提出的問題進行了探討。房教授又請教了全國知名病理學(xué)專家、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系來茂德教授，對張厚德教授和王連唐教授提出的問題給予了詳細的解答。我刊本著實事求是的態(tài)度，對此問題的進展情況在雜志上進行刊登。

任何學(xué)科的進步，都離不開交流和討論，“百家爭鳴”會使科學(xué)得到更全面的發(fā)展和進步，當(dāng)然也包括醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)是一門嚴謹?shù)膶W(xué)科，更應(yīng)該本著實事求是的態(tài)度，接受大家的質(zhì)疑和討論，并在實踐中不斷完善，以取得更大的進步。對于我刊發(fā)表的文章，有任何疑問，歡迎廣大讀者提出寶貴的意見。我刊編輯部將認真對待每位讀者提出的問題，積極協(xié)調(diào)，起到讀者和作者之間溝通的橋梁作用。

以下是張厚德教授和王連唐教授就《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見》病理部分的論述提出的問題，以及來茂德教授對問題給出的解答。如果讀者還有不同的意見，歡迎來信聯(lián)系編輯部(電話:0371-66912916;E-mail:wcbx@chinajournal.net.cn)。

《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》編輯部

讀者來信

病理診斷“上皮內(nèi)瘤變”無需完整切除的標(biāo)本

貴刊近期發(fā)表了中華醫(yī)學(xué)消化學(xué)分會于2011年10月14－15日在上海通過的《中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見》［1］。閱讀后感到該意見將對我國大腸癌防治工作產(chǎn)生一定的積極影響，但也覺得該意見關(guān)于大腸腫瘤的病理學(xué)問題(3～9條)的不少論述值得商榷，特別是關(guān)于“上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia)”應(yīng)用條件的論述似乎既背離了WHO腫瘤分類意見，也忽視了衛(wèi)生部頒布的《結(jié)直腸診療規(guī)范(2010年版)》［2-3］。該意見(第9條)稱“應(yīng)用上皮內(nèi)瘤變概念的前提是切除標(biāo)本完整，檢查能明確浸潤深度。不能將高級別上皮內(nèi)瘤變作為避免診斷失誤的托詞，應(yīng)當(dāng)明確診斷的必須明確診斷?！?/p>

事實上，WHO為了解決消化道癌前病變一些術(shù)語如異型增生(dysplasia，)、不典型(atypia)、原位癌(carcinoma in-situ)等使用上的混亂而使用上皮內(nèi)瘤變這一術(shù)語用來表示浸潤前的腫瘤性改變，同時將其分為低級別(low grade)和高級別(high grade)兩類，低級別上皮內(nèi)瘤變相當(dāng)于既往的輕度和中度異型增生，而高級別上皮內(nèi)瘤變則相當(dāng)于既往的重度異型增生和原位癌，將后兩種情況歸于一類是因為它們有時是很難從形態(tài)上區(qū)分的。自2000年《WHO腫瘤分類:消化系腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》一書發(fā)行以來，上皮內(nèi)瘤變這一概念已逐步為病理界普遍接受和使用，熟悉這一概念的臨床醫(yī)師也越來越多。

遺憾的是，不少臨床醫(yī)師并不清楚上皮內(nèi)瘤變這一名稱并不排斥同時存在癌的可能性［4］。有報道指出，胃腸道黏膜活檢病理診為高級別上皮內(nèi)瘤(重度不典型增生或原位癌)者近40%實際上是癌，我國更有高達80%的報道［4-5］。這不是病理科醫(yī)師為了“避免診斷失誤的托詞”，而是內(nèi)鏡活檢取材之局限和病理診斷之嚴格的共同結(jié)局!所以，《結(jié)直腸診療規(guī)范(2010年版)》兩處明文提醒:“臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)了解受活檢取材深度限制，活檢病理不能完全確定浸潤深度，故癌變組織可能為局限于黏膜內(nèi)的癌(高級別上皮內(nèi)瘤變或黏膜內(nèi)癌)”;“如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤深度，診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變的病例，建議臨床醫(yī)師綜合其他臨床情況，確定治療方案”。我們的做法如下，遇高級別上皮內(nèi)瘤變病理報告時，立即進行病理和內(nèi)鏡雙科會診，決定是否再次內(nèi)鏡活檢或進入治療程序;遇低級別上皮內(nèi)瘤變時，醫(yī)師根據(jù)內(nèi)鏡表現(xiàn)及其他臨床情況決定是否再次內(nèi)鏡活檢或者3～6個月后復(fù)查。以下兩種錯誤行為在臨床上并不少見:一是內(nèi)鏡表現(xiàn)高度懷疑為癌而活檢病理報告為高級別上皮內(nèi)瘤變(或重度不典型增生)時，不斷地重復(fù)內(nèi)鏡活檢，非要病理診斷為“癌”方才心滿意足，殊不知分化程度很高的腺癌單憑活檢標(biāo)本是很難與高級別上皮內(nèi)瘤變(重度不典型增生或原位癌)區(qū)別的;二是因缺乏腫瘤病理基礎(chǔ)知識而對高級別上皮內(nèi)瘤(或重度不典型增生)的病理診斷不以為然，只要沒有一個“癌”字就萬事大吉。

總之，如同既往活檢病理診斷異形增生一樣，診斷上皮內(nèi)瘤變無需完整切除的標(biāo)本，診為上皮內(nèi)瘤變并不除外癌的可能，遇高級別上皮內(nèi)瘤變時要高度警覺癌的可能。

廣東醫(yī)學(xué)院附屬深圳南山醫(yī)院消化內(nèi)科 張厚德

廣州中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 王連唐

［1］中華醫(yī)學(xué)消化學(xué)分會.中國大腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，21(11):979-995.

［2］Hamilton SR，Aaltonen LA.World Healthe Organization Classification of Tumors:pathology and genetics of tumors of digestive system［M］.Lyon:IARC Press，2000.

［3］中華人民共和國衛(wèi)生部.結(jié)直腸診療規(guī)范(2010年版).衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2010〕165號(http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/201010/49412.htm).

［4］朱雄增.胃腸道癌前病變和癌的WHO診斷新標(biāo)準［J］.中華病理學(xué)雜志，2003，32(2):168-169.

［5］吳云林，吳巍，郭滟，等.胃黏膜高級別上皮內(nèi)瘤變的內(nèi)鏡識別與手術(shù)病理研究［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，27(5):552-554.

專家回復(fù)

首先感謝兩位對《共識》有關(guān)上皮內(nèi)瘤變病理部分一處描述的質(zhì)疑和討論?？茖W(xué)問題應(yīng)該鼓勵討論，并在實踐中不斷完善。在以下表述中，我首先要強調(diào)的是，這些回答只針對結(jié)直腸病變的相關(guān)診斷，不能拓展到消化道以至其他部位類似病變的診斷。因為結(jié)直腸、胃、食管等類似病變的生物學(xué)行為是不一樣的，很多人沒有意識到這一點。

1.“高級別上皮內(nèi)瘤變”是病理診斷，不是臨床診斷。因此高級別上皮內(nèi)瘤變的診斷要以組織結(jié)構(gòu)和病理形態(tài)學(xué)改變?yōu)榛A(chǔ)。離開了這一點討論高級別上皮內(nèi)瘤變是沒有意義的，也無法討論。病理診斷的價值在于正確的診斷可以指導(dǎo)臨床實施正確的治療。假如病理診斷給臨床處理帶來模棱兩可的提示的話，就失去了它的價值。高級別上皮內(nèi)瘤變的診斷就是因為沒有很好地界定和把握其標(biāo)準就出現(xiàn)了這種情況。國內(nèi)文獻報道，有70%、80%，有的報道到90%以上的高級別上皮內(nèi)瘤變診斷，術(shù)后病理診斷為癌，這種現(xiàn)象正說明這些診斷有問題的，這是一個反證，而不是有這么高比例，就應(yīng)該診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變。事實上歐美發(fā)達國家，高級別上皮內(nèi)瘤變作為一個單獨診斷的應(yīng)用并不普遍。WHO藍皮書很難引導(dǎo)大家，大多數(shù)病理科按照其傳統(tǒng)的獨特體系診斷，日本也一樣。新版(2010)WHO分類倒退一步也說明了這一點。而我們國家往往沒有自己大樣本的細致研究又沒有很好吃透原意而泛化應(yīng)用。在國內(nèi)病理醫(yī)師、消化內(nèi)科醫(yī)師和肛腸外科醫(yī)師對高級別上皮內(nèi)瘤變診斷的心態(tài)是不一樣的。病理醫(yī)師愿意診斷，外科醫(yī)師不太愿意接受，矛盾一直未得到解決。

2.在2000版WHO分類中(來信文獻2)有關(guān)結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變的描述事實上僅一段文字。The defining feature of colorectal adenocarcinoma is invasion through the muscularis mucosae into the submucosa.Lesions with the morphological characteristics of adenocarcinoma that are confined to the epithelium or invade the lamina propria alone and lack invasion through the muscularis mucosae into the submucosa have virtually no risk of metastasis.Therefore，’high-grade intraepithelial neoplasia’is a more propriate term than‘a(chǎn)denocarcinoma in-situ’，and‘intramucosal neoplasia’is more appropriate than‘intramucosal adenocarcinoma’.Use of these proposed terms help to avoid overtreatment.這段文字的第一句是結(jié)直腸癌的定義的重復(fù)。

來信中引用了朱雄增教授(文獻4)的一句話“遺憾的是，不少臨床醫(yī)師并不清楚上皮內(nèi)瘤變這一名稱并不排斥同時存在癌的可能性”。在WHO結(jié)直腸部分原文中并沒有這句話，他敘述的是胃腸道病變的概況。朱教授文章引用的參考文獻是胃和食管，不是結(jié)直腸。朱教授在中華病理學(xué)雜志上的文章同期還有我的一篇文章介紹?；谏鲜?，從WHO分類中描述看，結(jié)直腸相關(guān)病變診斷(有關(guān)瘤變和癌)可以劃分為高級別上皮內(nèi)瘤變(黏膜內(nèi)瘤變)和結(jié)直腸癌。診斷的組織學(xué)基礎(chǔ)是要能明確病變浸潤是否超越黏膜肌層。從這個意義上講，假如活檢不能明確黏膜肌層與病變的關(guān)系是無法將兩者區(qū)別的。

3.衛(wèi)生部去年頒布了《結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2010版)》，相信對規(guī)范我國的結(jié)直腸癌診斷和治療會發(fā)揮重要的作用，但是正如去年上海東方論壇討論時提到的，這個規(guī)范還有一些問題，還要在今后的修訂中完善，病理部分也同樣。病理部分是否有專門從事消化病理研究的人參加我不清楚，但部分描述是有問題的，值得進一步討論，信中提到的兩句話正是部分問題所在。

“如因活檢取材的限制，活檢病理不能確定浸潤深度，診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變的病例，建議臨床醫(yī)師綜合其他臨床情況，確定治療方案”。從WHO的定義看，如果沒有看到黏膜肌層是不能診斷為高級別上皮內(nèi)瘤變的。事實上臨床結(jié)直腸活檢由于取材小或取材的部位不正確或是癌組織浸潤破壞黏膜肌層，是看不到黏膜肌層的。在這種情況下，如遇到以下三種現(xiàn)象時應(yīng)首先考慮診斷為癌，而不是高級別上皮內(nèi)瘤變:①正常黏膜背景中，出現(xiàn)明顯異型的腺體，而且異型的腺體與周圍正常黏膜無移行過度現(xiàn)象;②異型腺體的大小和形態(tài)相差懸殊，分布疏密不均;③異型腺體之間的間質(zhì)不是固有膜疏松組織，而是致密的纖維組織(可參閱我們的專著《上皮內(nèi)瘤變》高教出版社2007年)。有經(jīng)驗的消化病理醫(yī)生一方面嚴格執(zhí)行WHO標(biāo)準，另一方面依據(jù)上述現(xiàn)象診斷癌，留下來不能明確診斷的病例不會太多。此時需要與臨床醫(yī)生溝通，以作出正確的診斷。當(dāng)然來信的兩位醫(yī)師在兩個科間經(jīng)常會診值得提倡，難能可貴。這在中國其他地區(qū)是很難做到的，即使在同一醫(yī)院內(nèi)也難。

在《規(guī)范》的另一處病理描述也是值得討論的。“癌細胞限于結(jié)直腸黏膜下層者稱早期結(jié)直腸癌(pT1)。WHO消化道腫瘤分類將黏膜層內(nèi)有浸潤的病變亦稱之為‘高級別上皮內(nèi)瘤變’”。對早期結(jié)直腸癌的定義，國內(nèi)一般是指無浸潤到肌層的癌(李玉林主編《病理學(xué)》2004年第6版，p218)，但是上皮內(nèi)瘤變概念的應(yīng)用，使結(jié)直腸早期癌的定義要重新界定(請參閱《胃腸病學(xué)》同期我的“若干問題”一文)，迄今沒有有說服力的文獻說明pT1就是早期結(jié)直腸癌，還有待積累有隨訪資料的大宗病例對此進行重新分類。上皮內(nèi)瘤變概念的應(yīng)用必須要對早期癌進行重新分類界定，但要evidence-based。另“黏膜層內(nèi)有浸潤的病變亦稱之為高級別上皮內(nèi)瘤變”的表述不確切，有誤。正確的應(yīng)該為，如病變限于上皮層稱為高級別上皮內(nèi)瘤變，而浸潤到固有膜者稱為黏膜內(nèi)瘤變。有關(guān)描述“……癌變組織可能為局限于黏膜內(nèi)的癌(高級別上皮內(nèi)瘤變或黏膜內(nèi)癌)”也有同樣的問題。許多情況下，我們需要讀原著，要盡可能避免二次三次引用。

4.《共識》中提到“應(yīng)用上皮內(nèi)瘤變概念的前提是標(biāo)本切除完整，且能明確浸潤深度”。這句話有二層內(nèi)含，一是小的息肉(腺瘤)腸鏡下切除，可以在顯微鏡下明確解剖結(jié)構(gòu);二是大的病灶腸鏡下不可能切除，活檢標(biāo)本顯微鏡下能明確解剖組織結(jié)構(gòu)，也就是說能明確病變與黏膜肌層的關(guān)系，這是診斷高級別上皮內(nèi)瘤變的基礎(chǔ)。因此，這句話的意思是要明晰組織結(jié)構(gòu)且能明確浸潤深度。由于篇幅限制不可能對此作詳細的解釋。從文字的角度，在同期《胃腸病學(xué)》上，我“若干問題”一文中，沒有逗號的一句“…前提是切除標(biāo)本完整檢查能明確浸潤深度”不易引起誤解。當(dāng)然“標(biāo)本切除完整”并不是完整地切除標(biāo)本后檢查。在我“若干問題”一文中，對如何診斷高級別上皮內(nèi)瘤變有一段完整的描述。假如按上述概念實施診斷，高級別上皮內(nèi)瘤變的診斷會明顯減少，有利于臨床醫(yī)生處理，這樣病理醫(yī)生與外科醫(yī)生之間的“不和”也會減少。同樣病人家屬在術(shù)前拿到的“高級別上皮內(nèi)瘤變”而術(shù)后診斷是“癌”所帶來的醫(yī)患糾紛也可減少或避免。這一表述我在不同的全國結(jié)直腸癌會議、病理學(xué)會議上、培訓(xùn)班和病理學(xué)雜志(臨床與實驗病理學(xué)雜志2006)闡述過并得到大家認可，并在專著“上皮內(nèi)瘤變”中也有表述。從我國病理診斷看，現(xiàn)在診斷高級別上皮內(nèi)瘤變，比當(dāng)初引進時明顯減少。我本人是學(xué)習(xí)研究上皮內(nèi)瘤變，并最早引進，宣傳規(guī)范使用的病理醫(yī)生之一，對整個過程有比較深的體會，也寫過一些介紹文章。

以上是我對來信中有關(guān)問題的回答，也歡迎交流，共同提高對此問題的認識(王連唐教授是我們病理的同行，非常熟悉，可以進一步交流)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)與病理生理學(xué)系 來茂德