CA125、LPA、M-CSF及循環(huán)核酸在卵巢癌早期診斷中的研究進(jìn)展

岳惠芬，趙江紅，何榮霞

（1.白銀市婦幼保健院，甘肅 白銀 730900；2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030）

卵巢癌是婦科病死率最高的惡性腫瘤，發(fā)病隱匿[1]，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已到晚期。早期卵巢癌術(shù)后5年生存率達(dá)到90%，而晚期卵巢癌生存率不超過30%，因此卵巢癌的早期診斷十分重要，尋找特異性及敏感性較高的早期診斷指標(biāo)已成為醫(yī)學(xué)科研人員研究的熱點(diǎn)。不少研究表明，CA125、溶血磷脂酸（LPA）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、循環(huán)核酸（CNA）在卵巢癌的篩查中具有一定的價(jià)值，本文就此綜述如下。

1 CA125

1.1 血清CA125及其敏感性

成夜霞等[2]用絕經(jīng)前和絕經(jīng)后預(yù)測(cè)模型評(píng)估了191例盆腔包塊患者術(shù)前血清附睪上皮分泌蛋白4（HE4）和CA125水平，成功將卵巢良惡性腫瘤區(qū)別開。郭權(quán)等[3]采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定160例盆腔包塊患者的血清CA125水平，發(fā)現(xiàn)CA125高于400 U/ml為高度懷疑卵巢癌，并指出CA125在良、惡性病變時(shí)的數(shù)值有顯著性差異（P＜0.05），但對(duì)于卵巢良性病變之間的鑒別無意義。李紅敏等[4]檢測(cè)8例卵巢癌、36例正常對(duì)照者血清CA125的濃度，發(fā)現(xiàn)卵巢癌Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期相比差異有顯著性，并指出卵巢癌CA125對(duì)疾病的分期及預(yù)后有一定的參考價(jià)值。鄧燕等[5]通過采用Meta分析20篇文獻(xiàn)同樣證明了惡性卵巢癌患者的血清CA125水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于良性卵巢腫瘤患者，兩者差異有顯著性，并指出CA125診斷試驗(yàn)的敏感性和特異性都很高，足以確診卵巢癌。邵麗佳等[6]在血清CA125、CA199、CEA單項(xiàng)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷卵巢癌的臨床價(jià)值研究中發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)CA125、CA199及CEA檢測(cè)與正?；蛄夹圆∽兘M相比均有顯著性差異，單項(xiàng)檢測(cè)CA125陽性率最高為65.1%，聯(lián)合檢測(cè)敏感度達(dá)83.7%，由此得出聯(lián)合檢測(cè)有利于卵巢癌早期診斷的結(jié)論。張欣等[7]也得出一致的結(jié)論。以上研究表明，可依據(jù)CA125的數(shù)值結(jié)合臨床實(shí)際情況來推斷卵巢腫瘤的性質(zhì)。

1.2 血清CA125的局限性

付曉宇等[8]評(píng)價(jià)CA125在上皮性卵巢癌應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，HE4的特異性比CA125高，用HE4和CA125聯(lián)合檢測(cè)建立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型（ROMA）成功地將94.6%的盆腔惡性腫瘤及全部卵巢癌患者（包括11例早期）劃分至高危組，優(yōu)于兩者單獨(dú)檢測(cè)，表明CA125單獨(dú)作為卵巢癌篩查的指標(biāo)敏感性不如聯(lián)合檢測(cè)篩查。CA125檢測(cè)不能用于卵巢上皮性癌的早期診斷，對(duì)部分上皮性癌尤其是黏液性腺癌、透明細(xì)胞癌等的陽性率不高。由于以上原因，CA125并不能單獨(dú)作為卵巢癌篩查或者病情評(píng)價(jià)的指標(biāo)，應(yīng)聯(lián)合其他指標(biāo)提高卵巢癌篩查的特異性及敏感性。

2 LPA

2.1 LPA及其敏感性

LPA[9]是新近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞間磷脂類信號(hào)分子，被稱為“多功能的磷脂信使”。楊瑞[10]、Westermann等[11]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)檢測(cè)LPA對(duì)早期卵巢癌診斷的陽性率和特異性均優(yōu)于CA125，兩者聯(lián)合檢測(cè)的陽性率和特異性均高于單獨(dú)檢測(cè)LPA的陽性率和特異性。曹曉蕓[12]發(fā)現(xiàn)，LPA在卵巢癌單獨(dú)檢測(cè)陽性率為86%，特異性為96%，比CA125、CEA均高，三者聯(lián)合檢測(cè)陽性率為92%，特異性為97%，聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)效果更好。陳亞楠[13]采用生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者的血漿LPA水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者，但無顯著性差異（P=0.064）。段滿樂等[14]在對(duì)初發(fā)或復(fù)發(fā)卵巢癌和卵巢良性腫瘤患者血液中分泌型磷脂酶a2（sPLA2）和LPA的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者sPLA2和LPA的敏感性為100%和95% ，特異性為73.1%和83.1%，且在Ⅰ期卵巢癌的敏感性為100%和80%，高于目前廣泛用于卵巢癌診斷、治療監(jiān)測(cè)的癌抗原CA125。李成博[15]，李留霞[16]，勞明[17]，郭紅燕等[18]，均發(fā)現(xiàn)LPA診斷卵巢癌的敏感性及特異性比CA125高。凡利俊等[19]檢測(cè)CA125陰性的卵巢癌患者血清發(fā)現(xiàn)LPA對(duì)卵巢癌診斷有臨床意義。顧建娟等[20]研究比較了LPA和CA125對(duì)診斷卵巢癌的敏感性和特異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者差異無顯著性。以上研究可得出，LPA在卵巢癌的診斷方面有著與CA125類似的價(jià)值，兩者的聯(lián)合檢測(cè)，有可能提高卵巢癌的診斷率。

2.2 LPA的局限性

體內(nèi)LPA主要由活化的血小板產(chǎn)生，而體外試驗(yàn)證明，活化的纖維母細(xì)胞、白細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及受損傷的神經(jīng)細(xì)胞也同樣產(chǎn)生LPA。Eder等[21]研究發(fā)現(xiàn)，LPA能進(jìn)一步刺激自身分泌，形成自分泌環(huán)。以上情況LPA均會(huì)升高，因此，單純以LPA作為卵巢癌早期篩查指標(biāo)存在缺陷，而且LPA水平的高低是否能夠判定治療效果及預(yù)后亦有待進(jìn)一步探討。

3 M-CSF

3.1 M-CSF及其敏感性

M-CSF主要通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用和巨噬細(xì)胞吞噬作用溶解腫瘤。Xu等[22]檢測(cè)69例卵巢癌患者血清M-CSF時(shí)發(fā)現(xiàn)，45 例患者血清 M-CSF ≥2.5 ng/ml，較對(duì)照組高出 2.6 倍，80例正常對(duì)照組中僅有2例M-CSF水平偏高，M-CSF與CA125之間并沒有相關(guān)性。Lawicki等[23]用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)30例正常及卵巢癌患者的M-CSF、G-CSF，并用微粒子免疫法測(cè)定CA125，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者M(jìn)-CSF、G-CSF、CA125血漿水平均顯著高于對(duì)照組，其中M-CSF敏感性為57%，高于GCSF（50%）和CA125（53%）。特異性3者基本持平（約為93%），陽性預(yù)測(cè)值中M-CSF及CA125較高（89%），陰性預(yù)測(cè)值中MCSF最高（68%）。通過比較發(fā)現(xiàn)，M-CSF在卵巢癌早期診斷中有一定價(jià)值。

3.2 M-CSF的局限性

Suzuki等[24]在49例卵巢生殖細(xì)胞腫瘤患者血清中同樣檢測(cè)出44例血清M-CSF水平高于正常，陽性率90%，16例無性細(xì)胞瘤患者血清M-CSF均高于正常上限。Xu等[22]檢測(cè)69名卵巢癌患者血清M-CSF時(shí)發(fā)現(xiàn)，45名患者血清M-CSF≥2.5 ng/ml，但在135名卵巢良性病變患者中同樣有31%的患者M(jìn)-CSF高于2.5 ng/ml。因此，盡管以上實(shí)驗(yàn)證明M-CSF在卵巢癌患者血清中高水平表達(dá)，但在卵巢良性腫瘤及生殖細(xì)胞腫瘤、白血病、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和肝癌[22]中均發(fā)現(xiàn)M-CSF同樣有高水平的表達(dá)，因此，需要進(jìn)一步解析M-CSF對(duì)卵巢腫瘤的特異性。

4 循環(huán)核酸

4.1 循環(huán)核酸及其敏感性

1977年科學(xué)工作者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者血清CNA[25]含量遠(yuǎn)高于正常人，發(fā)現(xiàn)CNA在惡性腫瘤的早期診斷、判斷復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、監(jiān)測(cè)療效等方面具有重要價(jià)值。

目前有關(guān)CNA在卵巢癌的研究較少，Hickey等[26]對(duì)上皮性卵巢癌患者血清CNA的微衛(wèi)星雜合缺失和不穩(wěn)定情況研究發(fā)現(xiàn)，85%的血清標(biāo)本存在以上改變。由此考慮，早期卵巢癌患者即可檢測(cè)出血清CNA微衛(wèi)星雜合缺失和不穩(wěn)定的變化。Chang等[27]檢測(cè)54名卵巢癌患者、164名非腫瘤患者以及44名正常人血漿CNA含量分別為59 ng/ml、16 ng/ml、7 ng/ml，各組間差異有顯著性。但血漿CNA預(yù)測(cè)惡性腫瘤的敏感性和特異性較低。Taylor[28]研究467種卵巢癌患者細(xì)胞外切體的mRNA分析中有218種是陽性，據(jù)此認(rèn)為，外周循環(huán)中的mRNA具有用于卵巢癌早期篩查的潛在可能。Kamat等[29]在進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)血漿CNA時(shí)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌晚期患者CNA總量明顯較對(duì)照組升高（P＜0.05），據(jù)此可知，CNA 可作為卵巢癌患者無創(chuàng)篩查及疾病監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。同時(shí)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，Kamat[30]還發(fā)現(xiàn)腫瘤使CNA升高，并隨著疾病治療轉(zhuǎn)歸而下降，由此推斷CNA可作為一種反映治療效果的標(biāo)志物。

4.2 循環(huán)核酸的局限性及意義

上皮性卵巢癌患者的CNA含量明顯高于良性上皮性卵巢腫瘤及正常對(duì)照組，在卵巢癌及良性病變之間CNA含量存在一定的重疊，且在肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及胰頭癌[25]等多種情況下都有表達(dá)，因此CNA尚不足以單獨(dú)用于卵巢惡性腫瘤的早期診斷。此外，mRNA種類繁多，部分mRNA在卵巢良、惡性腫瘤中都有表達(dá)，因此找到早期卵巢癌特異性的mRNA用于篩查效果會(huì)更好。

5 討論

CA125已在臨床上用于卵巢上皮性腫瘤的診斷以及病情評(píng)估，但是對(duì)早期卵巢癌的敏感性及特異性均不高。LPA可用于卵巢癌篩查。在卵巢癌的篩查中，LPA與CA125敏感性及特異性的比較有待更多的研究證實(shí)。在癌癥等情況下，機(jī)體多種組織會(huì)表達(dá)LPA、M-CSF及CNA。單一的腫瘤標(biāo)志物作為卵巢癌篩查的指標(biāo)，敏感性及特異性方面存在缺陷，將其作為卵巢癌早期診斷指標(biāo)顯然不可取，因此，聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行卵巢癌的早期篩查更為合理。

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