兒童孤獨(dú)癥血清γ-氨基丁酸水平的對(duì)照研究

馮紅旗，姚梅玲，段桂琴，陳社菊，靳彥琴

(鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童心理行為中心 河南鄭州 450052)

兒童孤獨(dú)癥(childhood autism)是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病，以社會(huì)交往障礙、興趣與活動(dòng)內(nèi)容局限、刻板和重復(fù)行為為特征。在世界范圍內(nèi)，孤獨(dú)癥的發(fā)病個(gè)案呈明顯上升趨勢(shì)，有報(bào)道稱國外部分地區(qū)的發(fā)病率約為1/1 000，遠(yuǎn)非少見病例，引起了醫(yī)學(xué)界對(duì)該病的強(qiáng)烈關(guān)注。目前為止國內(nèi)沒有大規(guī)模的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，無錫市2008年調(diào)查顯示孤獨(dú)癥的患病率為0.98‰［1］，據(jù)此推算，我國的孤獨(dú)癥患兒已達(dá)數(shù)十萬之多。有學(xué)者提出了孤獨(dú)癥的神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說，認(rèn)為興奮性的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和抑制性的γ-氨基丁酸能遞質(zhì)系統(tǒng)的失衡與孤獨(dú)癥的發(fā)病相關(guān)［2］。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 病例組來源:2007年9月至2009年7月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童心理行為中心診治或接受特殊教育訓(xùn)練的孤獨(dú)癥患兒，符合美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版(DSM-IV)中的診斷標(biāo)準(zhǔn);排除軀體疾病，且未進(jìn)行藥物治療者，共35例，其中男30例，女5例，平均年齡為(46.86±18.33)月?；颊呒覍僦橥?，自愿參加本研究工作。

采用兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表(Childhood Autism Rating scale，CARS)評(píng)定孤獨(dú)癥患者疾病嚴(yán)重程度，總分30～36為輕～中度，總分＞36為重度。

對(duì)照組為本院同期健康體檢兒童，共35例，其中男29例，女6例，平均年齡為(43.91±18.06)月。兩組兒童平均年齡、男女比例無顯著性差異，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 標(biāo)本采集 所有入組者清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml，3000 r/min離心3 min，收集血清于－20℃冰箱保存待測。待標(biāo)本全部收齊后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測GABA水平，人γ-氨基丁酸ELLISA試劑盒由武漢中美科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)病例組與對(duì)照組血清GABA水平比較、不同嚴(yán)重程度的孤獨(dú)癥患兒血清中GABA水平比較進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對(duì)病例組CARS總分及各項(xiàng)得分與GABA水平的比較采用Person相關(guān)分析，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對(duì)照組血清GABA水平進(jìn)行比較 病例組與對(duì)照組血清中GABA水平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，病例組血清中GABA水平高于對(duì)照組。見表1。

2.2 不同嚴(yán)重程度的孤獨(dú)癥患兒血清中GABA水平比較 按CARS量表評(píng)分，輕-中組為16例，GABA水平為(1.31±0.25)μmol/L;重度組為19例，GABA水平為(1.17±0.29)μmol/L，兩組間差異無顯著性(t= 1.534，P＞0.05)。見表2。

表1 病例組與對(duì)照組GABA水平的比較(μmol/L，±s)

表1 病例組與對(duì)照組GABA水平的比較(μmol/L，±s)

?

表2 不同嚴(yán)重程度的孤獨(dú)癥患兒血清中GABA水平比較(μmol/L，±s)

表2 不同嚴(yán)重程度的孤獨(dú)癥患兒血清中GABA水平比較(μmol/L，±s)

?

2.3 病例組CARS總分及各項(xiàng)得分與GABA水平的直線相關(guān)分析 視覺反應(yīng)因子分值與GABA水平之間呈顯著性正相關(guān)(r=0.344，P＜0.05)，而其他各項(xiàng)與GABA水平之間無顯著性相關(guān)。見表3。

表3 病例組CARS總分及各項(xiàng)得分與GABA水平的直線相關(guān)分析(r)

3 討論

在過去的50年中，國內(nèi)外學(xué)者一直未停止對(duì)孤獨(dú)癥的病因及病理生理學(xué)機(jī)制的探索，證實(shí)了孤獨(dú)癥的發(fā)生有其生物學(xué)基礎(chǔ)［3］。

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性遞質(zhì)，其抑制作用主要通過A型GABA受體介導(dǎo)，在控制腦內(nèi)神經(jīng)元興奮性方面發(fā)揮重要作用。GABA能系統(tǒng)通過介導(dǎo)GABA受體釋放神經(jīng)遞質(zhì)GABA發(fā)揮作用。已知在整個(gè)基因組中存在19個(gè)GABA受體亞單位基因。功能五聚體通過不同的組合方式使不同的亞基因有不同的特性和敏感性，并作用于大腦的不同部分。

Hussman［4］提出了孤獨(dú)癥的神經(jīng)遞質(zhì)失衡學(xué)說，認(rèn)為興奮性的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和抑制性的GABA能遞質(zhì)系統(tǒng)的失衡與孤獨(dú)癥的發(fā)病相關(guān)，這個(gè)理論得到多項(xiàng)研究的支持。有研究證實(shí)孤獨(dú)癥患者外周血、血清及腦組織中GABA的濃度和GABA受體的分布均有所變化，另外海馬結(jié)構(gòu)中GABA-A受體和苯二氮卓類結(jié)合位點(diǎn)亦有所減少。也有報(bào)道稱GABA能神經(jīng)元出現(xiàn)變化，指出在CA1和CA3神經(jīng)元間GABA能的填充密度增加;小腦的GABA能蒲肯野細(xì)胞數(shù)目減少、體積縮小。

Dhossohe［5］在規(guī)范診斷及采用更為敏感的測量技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)許多孤獨(dú)癥患者血液中GABA水平異常增高。支持了GABA能失衡機(jī)制在孤獨(dú)癥的病因?qū)W或病理生理學(xué)中發(fā)揮作用的假說，提示高GABA可能是部分兒童孤獨(dú)癥的生物學(xué)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒血清γ-氨基丁酸水平明顯高于對(duì)照組，結(jié)果具有顯著性差異，也支持這一假說。但比較輕-中度和重度這兩組GABA水平未發(fā)現(xiàn)存在顯著性差異，提示GABA水平對(duì)疾病本身的嚴(yán)重程度沒有影響。

CARS量表是國內(nèi)唯一引進(jìn)并修訂用于孤獨(dú)癥兒童輔助診斷的工具，臨床上可供評(píng)定孤獨(dú)癥兒童存在的問題和/或嚴(yán)重程度［6，7］。本次研究發(fā)現(xiàn)視覺反應(yīng)因子分值與GABA水平之間呈顯著性正相關(guān)，提示GABA濃度增高可能會(huì)導(dǎo)致孤獨(dú)癥臨床表現(xiàn)的特異性。孤獨(dú)癥是一種異質(zhì)性疾病，我們今后要深入研究孤獨(dú)癥可能存在的亞型，這對(duì)探討孤獨(dú)癥的病因是很有幫助的。

［1］ 張楓，眭茜，王潔，等.無錫市1～6歲兒童孤獨(dú)癥患病現(xiàn)狀調(diào)查［J］.中國婦幼保健，2008，23(27):3878-3880.

［2］ 鄒小兵.孤獨(dú)癥譜系障礙干預(yù)的現(xiàn)狀與發(fā)展［J］.中國兒童保健雜，2008，16(2):126-127.

［3］ Geier D A，Geier M R.A prospective study of mercury toxicity biomarkers in autistic spectrum disorders［J］.J Toxicol Environ Health A，2007，70(20):1723-1730.

［4］ Hussman J P.Suppressed GABAergic inhibition as a common factor in suspected etiologies of autism.J Autism Dev Disord，2001，31(2): 247-248.

［5］ Dhossche Dirk，Applegate Heather，Abraham Ann，et al.Elevated plasma gamma－aminobutyric acid(GABA)levels in autisitic youngsters:stimulus for a GABA hypothesis of autism.Med Sci Monit，2002，8(8):1-6.

［6］ Chakrabarti S.Early identification of autism［J］.Indian Pediatr，2009，46(5):412-414.

［7］ 劉靖.兒童孤獨(dú)癥的診斷和評(píng)估［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2008，23(3):167-169.