復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療及新方法

孟恩平，魏新亭

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 河南 鄭州 450052)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)率高，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤尚無(wú)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論何種治療，效果均不甚理想，因此如何最大程度提高患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期是治療的主要目標(biāo)。本文結(jié)合復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病特征及復(fù)發(fā)的主要因素，重點(diǎn)闡述以手術(shù)治療為主，結(jié)合放療、化療，個(gè)體化選擇生物學(xué)治療的綜合治療原則，并簡(jiǎn)單介紹國(guó)際上對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療方面研究成果，對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的臨床綜合治療有指導(dǎo)意義。

1 膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)腫瘤中最常見(jiàn)的一種，國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)其占顱內(nèi)腫瘤的 35.26%～60.96%(平均 44.69%)［1］，可發(fā)生于任何年齡，中樞神經(jīng)系統(tǒng)任何部位，目前手術(shù)切除是首選治療方法。膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，手術(shù)難以徹底切除，總體療效不佳，尤其是高分級(jí)膠質(zhì)瘤高度間變。其術(shù)后復(fù)發(fā)快，局部復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。文獻(xiàn)報(bào)道，77%的患者在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)并死亡，平均生存期不超過(guò)10個(gè)月［2］。復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤即原發(fā)膠質(zhì)瘤手術(shù)或其它治療后再次復(fù)發(fā)，所致多在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，可以單發(fā)或者多發(fā)，80%的復(fù)發(fā)腫瘤局限在原發(fā)灶周?chē)?2 cm以內(nèi)，少數(shù)位于此范圍之外甚至對(duì)側(cè)［3］。復(fù)發(fā)后腫瘤惡性度多增加，更具侵襲性、生長(zhǎng)迅速及間變程度加重，成為加速患者死亡的主要原因。

2 膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)相關(guān)因素

腫瘤細(xì)胞殘留是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源。手術(shù)治療大多是在肉眼或顯微鏡下切除腫瘤，肉眼看不見(jiàn)的已經(jīng)浸潤(rùn)到周邊組織的殘余瘤細(xì)胞可能成為復(fù)發(fā)的根源。文獻(xiàn)報(bào)道:對(duì)膠質(zhì)瘤患者，即使手術(shù)切除可達(dá)99%，仍有約l×108個(gè)腫瘤細(xì)胞殘留，即便化療再殺死99%，剩余1×106個(gè)腫瘤細(xì)胞仍可成為復(fù)發(fā)根源，殘留腫瘤細(xì)胞只有低于1×104甚至1×103時(shí)，才可能靠人體免疫機(jī)制消滅或控制腫瘤而達(dá)到治愈［4］。

術(shù)后放療是影響膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的重要因素:影像學(xué)CT低密度區(qū)和MRI增強(qiáng)區(qū)域以外的部位仍可能存在腫瘤細(xì)胞，因此難以選擇準(zhǔn)確的放療照射區(qū)域，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不能被完全照射，成為復(fù)發(fā)的根源。另外長(zhǎng)期放療后某些腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線產(chǎn)生耐受可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。腫瘤的病理分級(jí)也是影響膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的因素:病理分級(jí)越高，惡性程度越高，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間縮短，預(yù)后越差。低級(jí)別膠質(zhì)瘤病人生存風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小，而高級(jí)別膠質(zhì)瘤生存和復(fù)發(fā)時(shí)間明顯縮短［5］。年齡同樣是影響膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的因素:有研究報(bào)道［6］，患者年齡≤40歲組較﹥40歲組平均復(fù)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)(P＜0.05)。另外，患者術(shù)前癥狀、病程長(zhǎng)短、患者機(jī)能狀況(KPS)評(píng)分，腫瘤大小、范圍、部位及手術(shù)方式，術(shù)后放療時(shí)間、輔助化療等都是影響膠質(zhì)瘤預(yù)后及復(fù)發(fā)的可能因素。

3 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀

3.1 再次手術(shù)治療 手術(shù)可以去除復(fù)發(fā)的腫瘤組織，緩解患者臨床癥狀并進(jìn)行病檢，是目前治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的主要方法。目前有關(guān)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤再手術(shù)的研究，盡管在患者納入標(biāo)準(zhǔn)上不同，但得出的結(jié)論都表明再次手術(shù)可改善患者生存期及生存質(zhì)量。Guyotat等［7］指出，經(jīng)過(guò)制定標(biāo)準(zhǔn)納入的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，再次手術(shù)能改善生存期3個(gè)月(重復(fù)手術(shù)5個(gè)月，未手術(shù)2個(gè)月)。鑒于腫瘤細(xì)胞的殘存是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源，因此對(duì)非功能區(qū)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，在解剖情況下將腫瘤組織全部切除，瘤周水腫組織和將受侵襲的非功能區(qū)腦組織做部分切除;對(duì)功能區(qū)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，在盡量保留功能的前提下，從腫瘤周?chē)[膠質(zhì)帶進(jìn)行分離，至腫瘤完全切除。患者術(shù)前KPS評(píng)分是患者能否接受再次手術(shù)治療的重要指標(biāo)，一般情況下，KPS評(píng)分＞70，腫瘤位于非功能區(qū)的患者均可采取再手術(shù)治療。腫瘤病理分級(jí)較低，兩次手術(shù)間隔時(shí)間大于1年的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤者，再手術(shù)治療效果較好。由于大部分復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者已接受過(guò)一次或多次的外科手術(shù)治療及放療、化療，機(jī)體狀況相對(duì)較差，應(yīng)充分評(píng)估是否采取手術(shù)治療。

3.2 放射治療 目前尚無(wú)研究提倡將再次放療作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療手段，僅個(gè)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者可經(jīng)嚴(yán)格評(píng)估后謹(jǐn)慎選擇。較新的放療方法，如立體定向放射治療(SRS)具有減少正常組織損傷、縮短恢復(fù)時(shí)間的優(yōu)勢(shì)。SRS后患者中位生存期為8～16個(gè)月，效果較顯著，大劑量的SRS治療得出的中位生存期也相近，9～12個(gè)月［8］。另外有 IMRT(強(qiáng)度調(diào)節(jié)放療)，IMRT能夠最大程度減少對(duì)鄰近重要組織，如腦干和視交叉等的照射劑量的同時(shí)，提供高度腫瘤成型的放射劑量，最大限度地減少放療副作用，但與SRS相比耗費(fèi)昂貴，改善預(yù)后也不明顯。

是否選擇再次放療要考慮到以下幾個(gè)因素:腫瘤的性質(zhì)、大小、位置，首次放療的劑量，距離上一次放療的時(shí)間和計(jì)劃治療劑量。因?yàn)殡S著放療劑量的增大，發(fā)生副作用的可能性及程度也會(huì)相應(yīng)增加。再次放療的副作用主要包括放射性損傷、水腫、腦積水以及原有癥狀的加重等。

3.3 全身性治療

3.3.1 替莫唑胺化療:替莫唑胺(TMZ)治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤效果較為肯定，對(duì)膠質(zhì)瘤的總體有效率在50%左右，于1999年由美國(guó)FDA(美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)用于臨床治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤［9］。TMZ化療可以提高惡性膠質(zhì)瘤病人的生存時(shí)間，改善病人的生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。TMZ與放療聯(lián)合應(yīng)用，可以增加放療敏感性，提高治療效果。Perry等［10］的研究表明，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤對(duì)多次TMZ治療方案也仍敏感。TMZ給藥方案目前主要有:標(biāo)準(zhǔn)的TMZ治療方案(28 d/周期，150～ 200mg/m2，5 d/療程)［11］，新的方案如 150mg/m2·d，1 周/療程，2 周/周期;以及 75 mg/m2·d，3 周/療程，2 周/周期;75 mg/m2·d，整個(gè)治療過(guò)程42 d，70天內(nèi)完成治療。另一種方法是TMZ40～50mg/m2·d的連續(xù)低劑量療法，或200mg/m2起始劑量并低劑量方案(例如，90mg/m2·12 h)。這些方法，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)報(bào)道為24%～44%［12］。TMZ既可以單獨(dú)化療使用又可以作為聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)治療，是目前復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的研究熱點(diǎn)。目前臨床上部分病人應(yīng)用TMZ治療病情仍有進(jìn)展，提示腫瘤本身對(duì)該藥耐藥，或與腫瘤生長(zhǎng)迅速，TMZ不足以控制腫瘤的生長(zhǎng)等有關(guān)。選擇合適的用藥方案及輔助化療藥物是TMZ治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵。

3.3.2 抗血管生成治療:血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵，抗血管生成治療是治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的重要手段。Friedman等［13］評(píng)估了貝伐單抗單獨(dú)使用以及與伊立替康合用對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的療效:聯(lián)合使用組6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比例50.3%，整體存活期中位數(shù)為8.9個(gè)月，有效率37.8%;單用貝伐單抗治療組也超過(guò)了預(yù)定的閾值(6個(gè)月PFS率15%)，實(shí)現(xiàn)6個(gè)月PFS率42.6%(P ＜0.001)。鑒于貝伐單抗治療有效性，貝伐單抗單藥2009年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，NCCN指南也將貝伐單抗單用或輔以化療作為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的一種常規(guī)治療［14］。雖然抗血管生成劑與化療相結(jié)合對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤安全有效，但如何選用合適的輔助化療藥，制定合理的治療計(jì)劃、劑量仍有待于進(jìn)一步研究。

3.3.3 聯(lián)合療法:常用聯(lián)合療法以亞硝基脲為基礎(chǔ)，如卡莫司汀，洛莫司汀等。福莫司汀是最常研究的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤化療藥物，6個(gè)月的PFS為20.9%～52%［15］。福莫司汀-甲基芐肼的組合，可以部分緩解和穩(wěn)定病情，但6個(gè)月PFS無(wú)明顯改善。替莫唑胺出現(xiàn)后，多選用TMZ與另一種化療藥聯(lián)合使用。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤在1次或2次TMZ治療后，挽救性環(huán)磷酰胺化療有一定的療效(6個(gè)月PFS率20%)［16］，且其血液毒性相對(duì)較小。有研究報(bào)道TMZ(150～200mg/m2·d，連用5 d，30d/周期)與短效 α 干擾素2b(4×106U3 d，7 d/周期)合用6個(gè)月PFS率31%，治療效果明顯提高［17］。聯(lián)合療法可加強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷作用，降低復(fù)發(fā)可能性，但可能會(huì)加重如乏力，白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)，仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段，應(yīng)用有限。選擇適合聯(lián)合應(yīng)用的藥物，以及用藥次序標(biāo)準(zhǔn)仍需要進(jìn)一步研究。

4 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療新方法

4.1 神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)治療 神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)利用影像學(xué)資料，通過(guò)投影精確設(shè)計(jì)入路，減低手術(shù)創(chuàng)傷，減輕周?chē)鷵p傷，并利用三維圖像以及動(dòng)態(tài)示蹤，隨時(shí)觀察腫瘤切除程度。Wirtz等［18］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)腫瘤全切率高于常規(guī)手術(shù)，術(shù)后病人平均生存時(shí)間亦有延長(zhǎng)。但此方法手術(shù)精確性較難把握，術(shù)中成像設(shè)備耗資巨大，較難普遍使用。

4.2 間質(zhì)內(nèi)放療或化療 將放射性同位素粒子或化療藥緩釋膠囊置入腦腫瘤內(nèi)，局部直接對(duì)腫瘤組織起到殺傷作用。Larson等［19］的研究表明:再次手術(shù)切除結(jié)合放射性同位素I125植入，有助于改善復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病人的功能情況，延長(zhǎng)病人的生存期，近期療效滿意。Boiardi等［20］的研究表明:采用可降解聚合物包裹的BCNU(卡莫司汀)或Vp-16間質(zhì)內(nèi)緩釋化療治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，腫瘤復(fù)發(fā)間期及患者生存期有所延長(zhǎng)。放射粒子和緩釋化療藥植入腦腫瘤組織后可以持續(xù)地殺傷腫瘤細(xì)胞，且在局部起作用，能夠減少放射性腦損傷及化療毒性反應(yīng)的發(fā)生。目前限制間質(zhì)內(nèi)放、化療應(yīng)用的主要問(wèn)題是，化療藥物或放射性粒子怎樣均勻的植入瘤床周邊，如何選擇性植入腫瘤最可能復(fù)發(fā)部位，及如何根據(jù)膠質(zhì)瘤的藥敏及增殖周期來(lái)選擇不同降解速度及不同種類的化療藥。

4.3 生物治療 包括免疫治療、基因治療、靶向腫瘤干細(xì)胞治療、神經(jīng)干細(xì)胞治療等。免疫治療尤其是腫瘤細(xì)胞疫苗的研究是目前膠質(zhì)瘤及復(fù)發(fā)治療研究的熱點(diǎn)，但仍面臨著膠質(zhì)瘤特異性抗原尚未找到，存在誘發(fā)自身免疫性疾病的危險(xiǎn)和病毒載體具有免疫性等問(wèn)題?；蛑委熓侵竿ㄟ^(guò)載體介導(dǎo)方法將外源性遺傳物質(zhì)，如化療藥物敏感基因、腫瘤抑制基因、自殺基因、刺激機(jī)體產(chǎn)生腫瘤免疫的等基因轉(zhuǎn)移到人體靶細(xì)胞，并使其表達(dá)的一系列細(xì)胞與分子生物學(xué)技術(shù)。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞無(wú)腫瘤源性，腦腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中起決定作用的是少數(shù)起種子作用的腦腫瘤干細(xì)胞(BTSCs)［21］。因此尋找靶向腫瘤干細(xì)胞特有標(biāo)記物或自我更新傳導(dǎo)通路，研究靶向腫瘤干細(xì)胞微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞自噬以及針對(duì)BTSCs的免疫治療以殺死BTSCs有望改善膠質(zhì)瘤治療。神經(jīng)干細(xì)胞研究認(rèn)為，體內(nèi)外的神經(jīng)干細(xì)胞對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞均有強(qiáng)烈的追蹤能力，并能夠穩(wěn)定表達(dá)外源基因的產(chǎn)物，用其作載體基因治療膠質(zhì)瘤，有可能成為治療膠質(zhì)瘤的一種新的有效方法。Tunici等［22］報(bào)道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)干細(xì)胞治療是治療腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤的有效手段。

5 討論

目前復(fù)發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療仍是神經(jīng)外科難點(diǎn)，使病人得到最大程度的康復(fù)，更好地保留患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能，一直是臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)。雖然仍面臨巨大的挑戰(zhàn)，但新治療手段的出現(xiàn)及先進(jìn)技術(shù)在臨床逐漸應(yīng)用為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療的發(fā)展奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ):手術(shù)治療方面，神經(jīng)外科手術(shù)導(dǎo)航系統(tǒng)的出現(xiàn)，術(shù)中定位技術(shù)的進(jìn)步;放療方面，超多次放療、適形調(diào)強(qiáng)放療、間質(zhì)內(nèi)放療以及放療增敏劑的應(yīng)用;化療方面，間質(zhì)內(nèi)緩釋化療、經(jīng)頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈化療，腫瘤內(nèi)直接給藥，超選擇顱內(nèi)動(dòng)脈化療以及靜脈內(nèi)化療等新的治療方法新化療藥物的研制和應(yīng)用等，都使得復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤治療效果得到了較好的改善。近年來(lái)出現(xiàn)的生物學(xué)法等也給復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的治療帶來(lái)了新的希望［23］。由以上論述，應(yīng)該看到復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的遠(yuǎn)期療效仍不滿意，任何單一的治療手段都有一定局限性，復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤總的原則應(yīng)以手術(shù)為主，結(jié)合放療、化療，個(gè)體化評(píng)估后，針對(duì)性的合理選用新療法相輔助。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差，如何選擇合適的治療手段，進(jìn)行個(gè)體化針對(duì)性的治療，如何將現(xiàn)有的新技術(shù)手段降低成本廣泛應(yīng)用于臨床，如何為新療法提供更多詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，如何為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤建立一套標(biāo)準(zhǔn)化的參考治療方案應(yīng)是以后的研究重點(diǎn)。

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