應(yīng)用地特胰島素與甘精胰島素的2型糖尿病患者空腹血清胰島素水平比較

李敬華 王志宏 張愛民 王素莉 劉麗楠 龐娟

隨著2型糖尿病(T2DM)治療規(guī)范的逐步成熟，胰島素的應(yīng)用日益得到重視，尤其是基礎(chǔ)胰島素，在糖尿病治療中起到了重要的作用。長效胰島素類似物為目前臨床應(yīng)用最為廣泛的基礎(chǔ)胰島素，代表為甘精胰島素與地特胰島素，由于該類胰島素皮下吸收緩慢，作用平緩、持久，在控制空腹血糖方面起到了舉足輕重的作用。但在臨床應(yīng)用中筆者發(fā)現(xiàn)，使用地特及甘精胰島素的患者，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測空腹血清胰島素水平升高，且使用地特胰島素者升高明顯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年2月至2012年2月住院治療的T2DM患者50例，其中男28例，女22例;年齡24～67歲;病程1.5～20年，既往應(yīng)用口服降糖藥(OAD)治療，血糖控制不佳，HbA1c 7.2%～12.6%，合并高血壓22例，合并冠心病16例，無合并急性并發(fā)癥及嚴重心、腦、腎功能障礙等慢性并發(fā)癥。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 50例患者數(shù)字隨機法分為2組，血糖儀監(jiān)測FPG及2 hPG。甘精組25例，甘精胰島素起始劑量0.2 U/kg，二甲雙胍0.5 g，3次/d口服，阿卡波糖50 mg隨三餐口服，根據(jù)FPG調(diào)整甘精胰島素劑量，待FPG達標后依據(jù)2 hPG調(diào)整阿卡波糖劑量，在無明顯胃腸道不良反應(yīng)情況下阿卡波糖最大劑量150 mg;地特組25例，地特胰島素起始劑量0.2 U/kg，二甲雙胍0.5g，3次/d口服，阿卡波糖50 mg隨三餐口服，胰島素及OAD調(diào)整方法同甘精組。血糖控制目標:FPG 7.0 mmol/L; 2 hPG 10.0 mmol/L。試驗前及2周后檢測FPG、2 hPG、空腹血清胰島素及C-P濃度，比較并分析2組患者血糖控制情況、胰島素用量及血清胰島素濃度差異。試驗前2組年齡、BMI、HbA1c、FPG、2 hPG、病程、空腹血清胰島素及C-P濃度方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

指端毛細血管血糖選用美國強生穩(wěn)豪型血糖儀進行監(jiān)測，HbA1C測定采用高壓液相色譜儀(HPLC)測定，電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測采用德國Roche公司生產(chǎn)的2010型電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套的胰島素、C-P檢測試劑盒，BMI由?？谱o士負責(zé)測量并計算。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件，計量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組治療前各項指標比較n=25，±s

表1 2組治療前各項指標比較n=25，±s

組別 年齡(歲) BMI(kg/m2) HbA1c(%) FPG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L) 病程(年) 胰島素(μU/ml) C-P(ng/ml)地特組 56±7 25.5±8.6 9.2±1.2 10.3±1.8 16.2±2.7 15±11 5.3±0.9 1.45±0.23甘精組 55±8 24.9±9.3 9.2±1.6 10.2±1.9 16.0±2.4 16±12 5.5±0.9 1.50±0.34

2 結(jié)果

治療后，地特組及甘精組FPG、2 hPG均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后2組血清胰島素水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，但地特組胰島素水平高于甘精組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);2組血清C-P濃度與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);治療后，2組胰島素用量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 2組治療前后各項指標的變化 n=25，±s

表2 2組治療前后各項指標的變化 n=25，±s

注:與治療前比較，*P＜0.01;與甘精組比較，#P＜0.01

指標 地特組治療前 治療后甘精組治療前 治療后FPG(mmol/L) 10.31±1.85 6.53±2.01* 10.17±1.94 6.15±1.97* 2 hPG(mmol/L) 16.25±2.74 9.84±2.14* 16.05±2.43 9.46±2.46*胰島素(μU/ml) 5.32±0.88 83.18±10.46*# 5.47±0.92 14.99±3.54* C-P(ng/ml) 1.45±0.23 1.58±0.26 1.50±0.34 1.64±0.45胰島素用量(μ)19.87±5.34 21.22±6.90

3 討論

UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)及ADVANCE(糖尿病與心血管病行動)等大型研究提示優(yōu)化血糖控制可以減少T2DM慢性并發(fā)癥的發(fā)生［1-3］。對于OAD控制欠佳的T2DM，國際糖尿病指南均推薦使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合OAD治療［4］。因此，長效胰島素類似物作為基礎(chǔ)胰島素在糖尿病治療中得到了廣泛地應(yīng)用。

長效胰島素類似物是通過肽鏈修飾，在分子結(jié)構(gòu)、生物活性、免疫原性與人胰島素相似的生物合成制劑，皮下注射后具有長效的降糖作用，同時比中效人胰島素具有更長、更平坦和更符合生理性分泌的時間作用曲線［5］。

精胰島素是通過用肽鏈修飾改變胰島素等電點，注射到中性的皮下組織后形成微沉淀，通過緩慢的溶解和吸收，作用時間大大延長到24 h且無明顯峰值［6］;地特胰島素是通過肽鏈修飾使其在皮下形成六聚體和雙六聚體，同時與皮下組織和血液循環(huán)中的白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，緩慢進入血液循環(huán)到達靶組織，發(fā)揮長效降糖作用［7-9］。

試驗發(fā)現(xiàn):應(yīng)用兩種胰島素，在血糖控制效果、胰島素用量方面無統(tǒng)計學(xué)差異，證明兩者降糖效果相當(dāng)。本試驗結(jié)果亦提示:治療后，患者血清胰島素水平出現(xiàn)不同程度地升高，而血清C-P濃度無變化，推斷其可能與外源性胰島素逐漸吸收入血液循環(huán)所致，但應(yīng)用地特胰島素患者血清胰島素升高更加明顯。由于目前依據(jù)實驗室檢測方法所檢測的胰島素成份依舊包含胰島素代謝片段或結(jié)合胰島素成份，故不能真實反映血清當(dāng)中真胰島素水平，且吸收入血的地特胰島素98%以上與血清白蛋白結(jié)合［9］，故升高成份為游離胰島素或是結(jié)合胰島素、亦或是胰島素六聚體，還需進一步研究。

研究證實，高胰島素血癥破壞心臟自主神經(jīng)的晝夜節(jié)律，且與原發(fā)性高血壓、冠狀動脈事件的發(fā)生相關(guān)［10-12］;血漿空腹胰島素水平增高是頸動脈內(nèi)中膜增厚(IMT)的獨立預(yù)測因素［13］、是動脈粥樣硬化的危險因素［14］。結(jié)合胰島素或胰島素多聚體成份過度升高是否會同樣導(dǎo)致上述不良后果，有待后續(xù)進一步研究，同時也為臨床胰島素的應(yīng)用敲響了警鐘。

1 Gaede P，Lund-Andersen H，Parving HH，et al.Effect of a Multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes.N Engl J Med，2008，358: 580-591.

2 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J Med，2008，358:1577-1589.

3 The ADVANCE Collaborative Group.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med，2008，358:2560-2572.

4 Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Management of hyperglycemia in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy-a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes.Diabetes Care，2006，29:1963-1972.

5 Meneghini L，Liebl A，Abrahamson MJ.Insulin detemir:A historical perspective on a modern basal insulin analogue.Prim Care Diabetes，2010，4:S31-42.

6 曾龍驛，穆攀偉，張國超，等.加用甘精胰島素或中效胰島素的T2DM患者血糖波動的比較.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25:39-41.

7 母義明.全面認識糖尿病.藥品評價，2011，8:6-7.

8 P1ank J，Bodenlenz M，sinner F，et al.A double-blind，randomized，doseresponse study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir.Diabetes Care，2005，28:1107-1112.

9 Kutzhals P.How to achieve a predictable basal insulin?Diabetes Metab，2005，3l(4pt2):4S25-4S33.

10 Petrova M，Townsend R，Teff KL.Prolonged(48-hour)modest hyperinsulinemia decreases nocturnal heart rate variability and attenuates the nocturnal decrease in blood pressure in lean，normotensive humans.J Clin Endocrinol Metab，2006，91:851-859.

11 王旭開，楊成明，王紅勇，等.醫(yī)源性不同胰島素劑量對中年2型糖尿病患者合并冠狀動脈事件的作用.中國動脈硬化雜志，2005，13: 345-347.

12 Karabulut A，lltumur K，toprak N，et al.Insulin response to oral glucose loading and coronary artery disease in nondiabetes.Int Heart J，2005，46:761-770.

13 Zavaroni I，Ardigo D，Zuccarelli A，et al.Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia predict carotid intimal medical thickness in patients with essential hypertension.Nrtu Meteb Cardiovacs Dis，2006，16:22-27.

14 Jia EZ，Yang ZJ，Yuan B，et al.Relationship between true fasting plasma insulin level and angiographic characteristics of coronary atherosclerosis.Clin Cardiol，2006，29:25-30.