前列地爾注射液治療缺血性腦卒中的療效和安全性Meta分析

劉 琳，霍墨菲，孫瑞華，王媛媛

缺血性腦卒中（ischemic stroke）是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，在腦血管病中最為常見(jiàn)，是因腦血液供應(yīng)障礙引起腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致局限性腦組織缺血性壞死或腦軟化［1］。近年來(lái)隨著高脂血癥、高血壓、糖尿病、代謝綜合征等疾病的增多，缺血性腦卒中的患病率呈上升態(tài)勢(shì)［2］。

前列地爾注射液（商品名：凱時(shí)，北京泰德制藥有限公司生產(chǎn)）的主要成分是前列腺素E1（PGE1），作用點(diǎn)主要在平滑肌和血小板膜上的前列腺受體，具有擴(kuò)張血管、降壓、抑制血小板聚集和活化、改善微循環(huán)、抗動(dòng)脈硬化、溶栓以及免疫調(diào)節(jié)等多種生理藥理作用［3］。PGE1在體內(nèi)代謝很快，在肺部氧化酶作用下，一個(gè)肺循環(huán)可滅活80%。體內(nèi)的半衰期僅3 min～5 min。凱時(shí)將PGE1封入直徑為0.12μm的脂微球中，具有靶向性，可以在病變處聚集，持續(xù)12 h～24 h緩慢地釋放藥物，使病變部位的藥物濃度可達(dá)普通抑制劑的10倍～20倍［4］。

檢索發(fā)現(xiàn)，在發(fā)表的研究前列地爾注射液治療出血性腦卒中的文獻(xiàn)中，單個(gè)研究中受干擾的因素較多、樣本量較小，使單個(gè)研究結(jié)論的可信度較低，難以得出前列地爾注射液療效的確切結(jié)論，解決這一問(wèn)題的有效辦法就是對(duì)已有研究進(jìn)行Meta分析［5］。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類(lèi)型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），單盲、雙盲或非盲法試驗(yàn)都予以納入。研究對(duì)象：符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺血性腦卒中患者，不限制患者缺血性腦卒中類(lèi)型、年齡、性別及種族。干預(yù)措施：試驗(yàn)組予以飲食治療等基礎(chǔ)治療加前列地爾注射液；對(duì)照組使用與試驗(yàn)組相同方法的基礎(chǔ)治療加中藥注射液（除丹參注射液外）。包含以下結(jié)局指標(biāo)之一：①臨床療效有效率；②日常生活能力評(píng)分；③神經(jīng)功能缺損評(píng)分：中國(guó)腦卒中評(píng)分（CSS）、歐洲腦卒中評(píng)分（ESS）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中評(píng)分（NIHSS）；④血液流變學(xué)指標(biāo)：血小板聚集率或纖維蛋白原值。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 兩篇或多篇文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)完全相同或包含同一作者的數(shù)據(jù)極為相近的，排除發(fā)表日期在后的文獻(xiàn)。1.3 檢索策略 中文文獻(xiàn)檢索以凱時(shí)、脂微球前列腺素E1、前列地爾、Lipo－PGE1和缺血性腦卒中、腦梗死、缺血性腦中風(fēng)為關(guān)鍵詞，無(wú)論其是否采取盲法或?qū)嵤╇S機(jī)方案隱藏，檢索1999年1月—2011年2月在維普、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中以中文或英文公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立根據(jù)預(yù)定的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取文獻(xiàn)資料。如遇分歧，采用討論方式解決。提取資料包括一般信息、方法學(xué)質(zhì)量、干預(yù)及對(duì)照措施（藥物名稱(chēng)、劑量）、結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：是否為隨機(jī)以及隨機(jī)分配方案隱藏；是否采用盲法；是否報(bào)告失訪或脫落病例［6］。根據(jù)幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估。每一項(xiàng)分為三個(gè)等級(jí)：是，不清楚，否。“是”意味著低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；“否”意味著高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)文獻(xiàn)中報(bào)告信息不足夠讓評(píng)價(jià)員對(duì)相應(yīng)條目做出明確的判斷時(shí)，將該條目定為“不清楚”，意味著中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4.2 資料分析方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev－Man5.1軟件做Meta分析。首先采用卡方檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，P＞0.10說(shuō)明沒(méi)有異質(zhì)性；I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，I2≤50%認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，I2＞50%有較明顯的異質(zhì)性，I2＞75%有高度的異質(zhì)性。無(wú)異質(zhì)性資料的合并采用固定效應(yīng)模型（fixed effect），有異質(zhì)性的資料采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects）。計(jì)數(shù)資料比較采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），若 OR值95%CI中包含1（即跨越了森林圖無(wú)效線），則兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料若結(jié)局指標(biāo)得測(cè)量使用相同的測(cè)量單位則采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，若結(jié)局指標(biāo)測(cè)量使用不同的測(cè)量單位則采用標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），各統(tǒng)計(jì)量以95%可信區(qū)間表示，若統(tǒng)計(jì)量95%CI中包含0（即跨越森林圖無(wú)效線），則兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià) 經(jīng)檢索并閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，嚴(yán)格遵循文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻(xiàn)［8－16］。9篇文獻(xiàn)均敘述了前列地爾注射液對(duì)比中藥注射液（除丹參注射液外）治療缺血性腦卒中的臨床療效。其中，4篇文獻(xiàn)［9，10，13，16］報(bào)告了參照國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的日常生活能力評(píng)分，1篇［17］文獻(xiàn)報(bào)告了參照Barthel指數(shù)的日常生活能力評(píng)分；4篇［9，10，13，16］報(bào)告了神經(jīng)功能缺損評(píng)分。3篇［12，13，18］報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)值。

9篇報(bào)告有效率的文獻(xiàn)中單個(gè)研究患者最多為82例，最少為48例；共有633例研究對(duì)象參與并完成試驗(yàn)，試驗(yàn)組324例，對(duì)照組309例。9篇文獻(xiàn)在報(bào)道中均明確闡述了患者在性別、年齡等方面組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或具有可比性，對(duì)照組所采用中藥注射液主要有血塞通、三七總皂苷、燈盞細(xì)辛、川芎、舒血寧；付宏娟等［8］、李賢厚等［12］在其研究中使用前列地爾注射液劑量為20μg，其余7篇文獻(xiàn)均為10μg。納入的文獻(xiàn)中全部說(shuō)明遵循盲法原則，無(wú)文獻(xiàn)說(shuō)明具體的隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未報(bào)告是否有患者退出或失訪。詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 臨床療效分析 9篇文獻(xiàn)均敘述了凱時(shí)對(duì)比中藥注射液（除丹參注射液外）治療缺血性腦卒中的臨床療效。研究對(duì)象共633例，試驗(yàn)組324例，304例有效；對(duì)照組309例，230例有效。

治療缺血性腦卒中的有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2＝6.73，P＝0.57，I2＝0%，即9篇文獻(xiàn)無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組與對(duì)照組間有效率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量OR及其95%CI為5.24（3.12，8.80），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.00001）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效分析

2.2.2 日常生活能力評(píng)分Meta分析結(jié)果 參照中國(guó)1995年版《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》的日常生活能力評(píng)分的4篇文獻(xiàn)，試驗(yàn)組131例受試對(duì)象，對(duì)照組127例。

2.2.2.1 治療前日常生活能力評(píng)分分析 治療前日常生活能力評(píng)分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2＝2.33，P＝0.51，I2＝0%，即各研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前日常生活能力評(píng)分無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。因測(cè)量單位相同采用WMD，試驗(yàn)組與對(duì)照組間的日常生活能力評(píng)分統(tǒng)計(jì)量 WMD＝0.02，其95%CI為（－0.27，0.31），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.90）。治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組日常生活能力資料具有可比性。

2.2.2.2 治療后日常生活能力評(píng)分分析 治療后日常生活能力評(píng)分異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2＝0.16，P＝0.98，I2＝0%，即4篇文獻(xiàn)間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。因測(cè)量單位相同采用WMD，試驗(yàn)組與對(duì)照組間的日常生活能力評(píng)分統(tǒng)計(jì)量WMD＝－0.13，其95%CI為（－0.37，0.10），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.26）。詳見(jiàn)圖2。

圖2 治療后日常生活能力評(píng)分分析

2.2.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)分及血液流變學(xué)指標(biāo)分析結(jié)果 4篇報(bào)告神經(jīng)功能缺損評(píng)分的文獻(xiàn)中，治療前異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2＝0.74，P＝0.86，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。測(cè)量單位相同采用WMD，試驗(yàn)組與對(duì)照組間神經(jīng)功能缺損評(píng)分統(tǒng)計(jì)量WMD＝1.38，其95%CI為（0.60，2.36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.0005）。治療前試驗(yàn)組與對(duì)照組神經(jīng)功能缺損評(píng)分資料不均衡。究其原因，余慧青等［9］、鄧永軍等［10］的文章中基線的 WMD其95%CI分別為1.40（0.02，2.78）和1.90（0.33，3.47），此兩篇文獻(xiàn)基線神經(jīng)功能缺損評(píng)分不均衡，基線對(duì)照組的患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分低于試驗(yàn)組。

3篇報(bào)告了血液流變學(xué)指標(biāo)值中，2篇報(bào)告了血小板聚集率變化情況，1篇報(bào)告了纖維蛋白原變化情況；1篇文獻(xiàn)報(bào)告參照Barthel指數(shù)的日常生活能力評(píng)分，均不適合做Meta分析。

2.2.4 不良反應(yīng)分析 本次研究納入的9篇文獻(xiàn)中共有6篇報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況。試驗(yàn)組共有14例發(fā)生不良反應(yīng)，其中4例局部注射血管發(fā)紅癢，1例注射后局部發(fā)生一過(guò)性疼痛、發(fā)紅，1例輕微惡心、局部發(fā)生一過(guò)性疼痛，2例發(fā)生臉紅和輕度惡心，4例發(fā)生惡心，2例發(fā)生咽干。對(duì)照組共有2例發(fā)生不良反應(yīng)，1例發(fā)生臉紅和輕度惡心，1例頭痛。森林圖分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果χ2＝1.15，P＝0.95，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型。試驗(yàn)組與對(duì)照組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較的效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量OR及其95%CI為4.04（1.33，12.28），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.01）。詳見(jiàn)圖3。

圖3 不良反應(yīng)分析

3 討 論

3.1 臨床研究質(zhì)量 結(jié)局指標(biāo)選擇方面，在前列地爾注射液治療缺血性腦卒中的試驗(yàn)中，結(jié)局指標(biāo)的選擇和報(bào)告尚缺乏完整的規(guī)范的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，同一指標(biāo)的參照標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，使薈萃分析時(shí)納入采用相同標(biāo)準(zhǔn)的同一指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，不利于前列地爾注射液對(duì)比其他治療藥物的療效和安全性比較的綜合評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)報(bào)告方面，部分研究在整個(gè)研究報(bào)告中未作任何關(guān)于不良反應(yīng)的說(shuō)明，在報(bào)告了不良反應(yīng)的文獻(xiàn)中，試驗(yàn)組發(fā)生例數(shù)多于對(duì)照組，可能與以中藥注射液作為對(duì)照，中藥注射劑的顏色、氣味、渾濁度等特征易被研究者和研究對(duì)象識(shí)別有關(guān)，且部分文章中雖然說(shuō)明使用盲法，但未對(duì)施盲方法做說(shuō)明，而盲法的實(shí)施質(zhì)量是決定是否能排除患者或結(jié)局評(píng)價(jià)者主觀傾向的重要因素，因此無(wú)法考察研究的盲法實(shí)施情況。此外，根據(jù)對(duì)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果可看出，本研究納入的文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方法、隨機(jī)分配方案隱藏、有無(wú)退出和失訪的報(bào)告均不夠重視，不能提供充分的評(píng)價(jià)單個(gè)研究過(guò)程科學(xué)性的資料。

3.2 發(fā)表偏倚 所謂發(fā)表偏倚（publication bias）就是指陽(yáng)性結(jié)果的研究容易得到發(fā)表的傾向，或者說(shuō)陰性結(jié)果的研究一般不被投稿或投稿后不易獲得發(fā)表，使研究者根據(jù)研究目的收集公開(kāi)的相關(guān)資料時(shí)，往往較易收集到有陽(yáng)性結(jié)果的資料，從而造成分析結(jié)果的偏倚，是綜述中普遍存在的問(wèn)題之一［18］?！暗孤┒贰笔菣z查綜述是否存在潛在發(fā)表偏倚的方法之一，本次研究納入文獻(xiàn)的“倒漏斗”圖分布基本對(duì)稱(chēng)，右半部分文獻(xiàn)稍多于左半部分，表明可能存在發(fā)表偏倚。

3.3 安全性 不良反應(yīng)森林圖顯示試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，且試驗(yàn)組13例不良反應(yīng)中6例為注射部位癥狀，可認(rèn)為前列地爾注射液主要不良反應(yīng)為注射部位局部刺激癥狀。報(bào)告不良事件的6篇文獻(xiàn)中3篇文獻(xiàn)說(shuō)明試驗(yàn)組有不良反應(yīng)，但未明確對(duì)照組是否有不良反應(yīng)發(fā)生，提示在臨床研究中，若不能保證盲法實(shí)施的效果，研究者和研究對(duì)象對(duì)試驗(yàn)藥物不良反應(yīng)的關(guān)注程度可能會(huì)多于對(duì)照組。

Meta分析是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)具有相同研究目的的多個(gè)獨(dú)立原始研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的、定量的綜合分析，增大樣本量，提高某干預(yù)措施結(jié)果或安全性的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能和結(jié)論的可靠性，以指導(dǎo)決策和促進(jìn)臨床實(shí)踐［7］。其結(jié)論是建立在各個(gè)臨床研究的基礎(chǔ)上，本身有一定的局限性，它只是對(duì)現(xiàn)有資料進(jìn)行綜合分析的結(jié)果，單個(gè)研究的質(zhì)量會(huì)影響到其結(jié)論的客觀性和可靠性。本研究結(jié)果顯示，前列地爾注射液治療缺血性腦卒中有效率高于中藥注射液。但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量不多，且大多未報(bào)告神經(jīng)功能缺損評(píng)分和血液流變學(xué)指標(biāo)，為進(jìn)一步研究前列地爾注射液治療缺血性腦卒中的有效性和安全性，建議進(jìn)行更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量、大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且需按照規(guī)范的格式完整的觀察和記錄公認(rèn)的評(píng)價(jià)治療腦卒中療效和安全性的指標(biāo)數(shù)據(jù)。

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