血脂、腎小球?yàn)V過(guò)率和頸動(dòng)脈斑塊與腦小血管病相關(guān)性的多因素分析研究

杜 鵑

（核工業(yè)四一六醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610051）

腦小血管?。–erebral Small Vessel Disease，SVD）是當(dāng)今國(guó)際卒中界及國(guó)內(nèi)腦血管病研究的重點(diǎn)。SVD屬于微小動(dòng)脈病變，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腔隙灶腦梗死灶（Lacunar Infarction，LI）和腦白質(zhì)疏松（White Matter Lesion，WML），但小腔隙灶主要是由于小動(dòng)脈完全閉塞所致，而白質(zhì)疏松則主要由于不完全缺血引起［1－3］。許多研究證實(shí)腦SVD不是一種良性病變，而與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、認(rèn)知下降和癡呆等密切相關(guān)［4，5］。腦SVD的病因尚不清楚，多數(shù)研究認(rèn)為高血壓、糖尿病、心臟病史、高同型半胱氨酸等可能是腦SVD的危險(xiǎn)因素［6，7］。但對(duì)于血脂、腎功和頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性等與腦SVD之間相關(guān)性研究的還較少。本研究旨在分析血脂、腎小球?yàn)V過(guò)率和頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性等與腦SVD之間相關(guān)關(guān)系，并進(jìn)一步分析相關(guān)因素對(duì)腦SVD兩種表現(xiàn)，LI與WML的影響是否一致，為更好的預(yù)防腦SVD提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2010年3月至2011年4月的就診于我院神經(jīng)內(nèi)科，通過(guò)影像學(xué)確診為腦小血管病的患者118例作為觀察對(duì)象，同時(shí)選取80名健康體檢對(duì)象作為對(duì)照。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者存在一下情況之一：（1）血管性認(rèn)知功能障礙和／或癡呆；（2）發(fā)現(xiàn)直徑＞400 μm的缺血病灶；（3）患有Binswanger病。所有納入研究對(duì)象均排除近4周肝腎功不全，免疫性感染性疾病，外周血管性疾病，心力衰竭、心房顫動(dòng)、腫瘤、慢性阻塞性肺部疾病等。所有入選的對(duì)象進(jìn)入研究之前均經(jīng)本人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 影像學(xué)檢查

1.2.1 MRI檢查 所有入組對(duì)象均進(jìn)行 MRI檢查（SIEMENS 1.5T），包括 T1、T2彌散加權(quán)成像（diffnsing weight imaging，DWI）和液體恢復(fù)反轉(zhuǎn)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。

1.2.2 腦小腔隙灶（LI）及腦白質(zhì)疏松（WML）判斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)Fazekas［8］提出的分級(jí)方法將腦白質(zhì)高信號(hào)分為0級(jí)（無(wú)）I級(jí)（輕）2級(jí)（中）3級(jí)（重）4個(gè)等級(jí)。2組成3級(jí)的腦白質(zhì)高信號(hào)患者中度認(rèn)為存在腦白質(zhì)疏松，白質(zhì)或皮層下灰質(zhì)內(nèi)直徑＜5 mm的類腦脊液信號(hào)的病灶定義為腦小腔隙灶（LI），下列情況屬于血管周圍間隙不計(jì)入腦小腔隙灶：（1）直徑≤2 mm；（2）FLAIR上沒(méi)有環(huán)繞的高信號(hào)；（3）雙側(cè)對(duì)稱病灶；（4）邊緣光滑的圓形、卵圓形或線性病灶；（5）位于頂葉或基底節(jié)［9］。

1.2.3 頸動(dòng)脈超聲檢查 所有入選對(duì)象行頸動(dòng)脈超聲檢查，采用（SIEMENS Antares）彩色多普勒超聲診斷化，探頭中心頻率（VFX13－5）變頻，分別在雙側(cè)胸鎖孔頭肌之間或之后緣做橫切面，縱切面掃查。結(jié)合超聲影像形體學(xué)特征將入選對(duì)象分為無(wú)斑塊、穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊進(jìn)行比較。頸動(dòng)脈粥樣斑塊性質(zhì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：斑塊質(zhì)地與周圍組織比較強(qiáng)回聲，且表面光滑定義成穩(wěn)定斑塊，下列標(biāo)準(zhǔn)之一認(rèn)定為不穩(wěn)定斑塊：探頭信號(hào)提示低回聲或不規(guī)則低回聲暗區(qū)，表面有火山口樣龕影不光滑，偏心指數(shù)（斑塊厚度／對(duì)側(cè)2 m厚度）＞2，及斑塊內(nèi)有血流信號(hào)（提示斑塊潰瘍或斑塊內(nèi)出血）。若同時(shí)存在穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊視為不穩(wěn)定斑塊。

1.3 血脂、血清糖化血紅蛋白（HBAIC）和腎小球?yàn)V過(guò)濾（GFR）測(cè)定

空腹檢驗(yàn)血脂和血清糖化血紅蛋白。血脂包括總膽固醇（GHOL）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）。腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）采用Cockcroft－Gault公式進(jìn)行估算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用Pearsonχ2檢驗(yàn)比較；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腦SVD組與對(duì)照組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行效應(yīng)估計(jì)。多因素Logistic回歸模型中需要將劑量資料轉(zhuǎn)化為計(jì)數(shù)資料。轉(zhuǎn)化參照以下標(biāo)準(zhǔn)：我國(guó)2010版糖尿病指南也建議糖尿病患者的HBAIC控制在7.0%以下；中國(guó)血脂異常建議正常人血總膽固醇（GHOL）＜5.7 mmol／L；甘油三脂（TG）＜1.7 mmol／L；高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）HDL－C≥0.9 mmol／L；低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）＜2.6 mmol／L；腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的正常值為125 ml／min。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的一般臨床資料

118例腦小血管病患者均由頭部MRI證實(shí)。其中LI組52例，男性28例，女性24例，平均年齡64.13±5.55歲；WML66例，男45例，女21例，平均年齡60.95±4.27歲；健康對(duì)照組80例，男50例，女30例，平均年齡60.95±4.92歲。腦SVD患者與健康對(duì)照組年齡沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t＝－1.93，P＝0.055）。

2.2 研究對(duì)象主要檢測(cè)指標(biāo)比較

分別對(duì)總的腦SVD患者和對(duì)照組，WML組和LI組患者的主要檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行比較，見表1。

從表1可以看出，腦SVD患者與健康對(duì)照組相比，HBAIC、HDL－C、LDL－C、TG、GRF水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。腦SVD病人的 HBAIC、LDL－C、TG水平都明顯高于對(duì)照組，但 HDL－C和GFR明顯低于對(duì)照組。兩組間GHOL水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

WML患者和LI患者進(jìn)行比較，WML患者的HBAIC、HDL－C、GHOL、TG和 GRF水平均顯著高于 LI患者（P＜0.05）。而患者年齡（60.95±4.27歲）明顯低于LI組（64.13±5.55歲），但LDLC兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

腦SVD患者，包括WML和LI患者中，頸動(dòng)脈粥樣斑塊均以穩(wěn)定斑塊為主，分別為46.6%，45.6%和48.1%。不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生率也較高，分別為40.8%，38.4%和39.8%。但健康對(duì)照中有48人（60%）為無(wú)斑塊，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊僅有1人（1.2%）。Pearsonχ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦SVD患者與健康對(duì)照的頸動(dòng)脈粥樣斑塊特征具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝61.76，P＜0.001）。

表1 SVD患者與對(duì)照組HBAIC、HDL－C、LDL－C、GHOL、TG、GRF比較（±s±s）例數(shù) 年齡 HBAIC（%） HDL－C（mmol／L）LDL－C（mmol／L）GHOL（mmol／L）TG（mmol／L） GFR（ml／min）總SVD 118 62.36±5.11 6.38±0.54 1.39±0.36 3.51±0.83 4.25±1.14 2.37±1.25 84.95±14.83對(duì)照組 80 60.95±4.92 6.03±0.33 1.91±0.12 2.37±0.40 4.34±0.68 1.88±0.78 101.00±8.21 t a －1.93 －5.51 14.51 －12.91 0.693 －3.38 9.76 P a 0.055 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.489 0.001 ＜0.001 WML 組 66 60.95±4.27 6.46±0.54 1.54±0.26 3.53±0.81 4.56±1.04 2.87±1.20 95.79±6.90 LI組 52 64.13±5.55 6.27±0.53 1.20±0.38 3.50±0.86 3.87±1.14 1.74±1.02 71.19±9.94 t b 3.41 －1.978 －5.429 －0.202 －3.39 －5.39 －15.85 P b 0.001 0.05 ＜0.001 0.84 0.001 ＜0.001 ＜0.001 a：由腦SVD患者與對(duì)照組進(jìn)行比較；b：由WML組和LI組病人進(jìn)行比較

2.3 腦SVD危險(xiǎn)因素多變量分析

腦SVD患者和對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的因素可能是腦SVD患病的影響因素，為分析控制了其他因素作用后各因素的效應(yīng)。將所有組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素納入多因素Logictic回歸中進(jìn)行分析。計(jì)量資料以臨界值為截?cái)嘀缔D(zhuǎn)換成計(jì)數(shù)資料，其中對(duì)照組中 HDL－C＜0.9 mmol／L的對(duì)象為0，所有患者的GFR均小于正常值（125 ml／min），因此Logistic無(wú)法估計(jì)出HDL－C和GFR水平與SVD患病的關(guān)系，其余因素與腦SVD及WML和LI兩亞類的相關(guān)性分析見表2。

表2 SVD影響因素的Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，在腦SVD，WML和LI亞組中，控制了其他因素的影響后，LDL－C高水平和頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊都與SVD患病相關(guān)。LDL－C高水平（≥2.6 mmol／L）對(duì)象患腦SVD是低水平對(duì)象的7.71－15.95倍。研究對(duì)象頸動(dòng)脈發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊與無(wú)斑塊對(duì)象相比，患SVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了17.44－23.14倍。在 WML組中，TG≧1.70 mmol／L和頸動(dòng)脈粥樣穩(wěn)定性斑塊是患WML的危險(xiǎn)因素。但控制了其他因素后，HBAIC水平與SVD患病在腦SVD、WML和LI亞組中均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)。

3 討論

腦小血管?。XSVD）是指累及直徑30－800 μm范圍內(nèi)，沒(méi)有側(cè)支吻合的解剖終末動(dòng)脈，病變微小動(dòng)脈的直徑主要分布在100－400μm之間，其供血區(qū)域在腦深部白質(zhì)及腦干。其臨床表現(xiàn)為靜灶腦梗死，各種腔隙綜合征和血管性認(rèn)知功能障礙。影像學(xué)表現(xiàn)為腔隙性腦梗死灶，腦白質(zhì)疏松，微出血及血管周圍間隙擴(kuò)大的一組腦小血管本身病變性疾病［10］。腦小血管病是老年人常見的隱襲性腦血管病，因其臨床表現(xiàn)存在“寂靜”現(xiàn)象，所以容易被患者及醫(yī)務(wù)工作者忽視，但它非良性過(guò)程，是導(dǎo)致血管性癡呆的重要因素。因此，發(fā)現(xiàn)腦小血管病的危險(xiǎn)因素，針對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行“防微杜漸”是臨床腦小血管病工作的重點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)腦SVD患者與健康對(duì)照組相比，腦SVD病人的HBAIC、LDL－C、TG水平都明顯高于對(duì)照組，但HDL－C和GFR明顯低于對(duì)照組（表1）。說(shuō)明腦SVD患者的各項(xiàng)指標(biāo)均處于不良狀態(tài)，這些因素可能是腦SVD的危險(xiǎn)因素。將可疑危險(xiǎn)因素納入多因素Logisitic回歸模型控制了其他因素后，發(fā)現(xiàn)LDL－C高水平和頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊都與腦SVD患病相關(guān)。LDL－C水平≧2.6 mmol／L，發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊的研究對(duì)象患腦SVD的風(fēng)險(xiǎn)增高（表2）。說(shuō)明兩個(gè)因素都是腦SVD患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

進(jìn)一步分析相關(guān)因素對(duì)腦SVD兩種表現(xiàn)，LI與WML的影響是否一致后發(fā)現(xiàn)，在WML組中，除了LDL－C高水平和頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊，TG≧1.70 mmol／L和頸動(dòng)脈粥樣穩(wěn)定性斑塊也是患WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TG和頸動(dòng)脈粥樣穩(wěn)定性斑塊與LI患病的關(guān)系。結(jié)果提示我們：腦SVD的共性危險(xiǎn)因素是LDL－C高水平和頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊。但具體分LI與WML后，兩種病變的危險(xiǎn)因素不一樣。在比較了兩組的血脂等各項(xiàng)指標(biāo)時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)WML患者和LI患者進(jìn)行比較，WML 患者的 HBAIC、HDL－C、GHOL、TG和GRF水平均顯著高于LI患者（P＜0.05）。而患者年齡明顯低于LI組（表1）。作為腦小血管病兩個(gè)主要表現(xiàn)，相關(guān)指標(biāo)水平和危險(xiǎn)因素不一致提示二者存在異質(zhì)性。此前也有研究發(fā)現(xiàn)WML和LI對(duì)急性缺血性卒中患者臨床轉(zhuǎn)歸和相關(guān)并發(fā)癥的影響不一致［11］，對(duì)于抑郁等精神癥狀具有不同影響［12］。WML和LI異質(zhì)性的可能原因之一是，相較LI，WML有更大的受累范圍，因此可能造成更廣泛的神經(jīng)功能損害從而影響患者的恢復(fù)。此外，有研究提示白質(zhì)疏松患者具有更高的C反應(yīng)蛋白水平［13］。

在老年人中，小血管疾病還常常累及腎臟，造成腎功能低下［14］。由于腎和腦的血管床具有相似的血流動(dòng)力學(xué)特征［15］，腎小血管疾病可以成為腦小血管疾病存在的一個(gè)指證。有研究顯示腎功能降低和影像學(xué)檢測(cè)出的亞臨床腦梗死發(fā)病增加相關(guān)［16－17］，而后者又主要是腔隙性梗死。通過(guò)檢測(cè)腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）等腎功能指標(biāo)，可以判斷腦小血管疾病的發(fā)病情況。國(guó)內(nèi)也有一些研究發(fā)現(xiàn)GFR下降和腦SVD之間密切相關(guān)［18－19］。本研究雖未能分析GFR與腦SVD之間的相關(guān)性。但仍然發(fā)現(xiàn)本次研究中腦SVD患者的 GFR（84.95±14.83 ml／min）明顯低于健康對(duì)照（101.00±8.21 ml／min），一定程度上說(shuō)明研究對(duì)象的腎臟功能受腦SVD患病所累。

總之，我們的研究發(fā)現(xiàn)LDL－C高水平和頸動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定性斑塊都是腦小血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除此之外，TG高水平和頸動(dòng)脈粥樣穩(wěn)定性斑塊也是患腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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