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    藥物通過血腦屏障向腦內(nèi)分布的方法研究*

    2012-02-14 10:17:48李光華
    天津藥學(xué) 2012年6期
    關(guān)鍵詞:脂質(zhì)體屏障腦組織

    李光華

    (天津市兒童醫(yī)院,天津 300204)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)被三種屏障所保護(hù),即從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血-腦屏障、從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時(shí)的血-腦脊液屏障和通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織時(shí)的腦脊液-腦屏障。任一屏障被破壞都會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病,其中血腦屏障是保障神經(jīng)系統(tǒng)安全、影響物質(zhì)(包括藥物)向腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥、腦癌、中風(fēng)等為臨床常見疾病,而治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物如何通過血腦屏障,分布到腦內(nèi)成為該類藥物研發(fā)的重點(diǎn)[2]。

    1 血腦屏障的結(jié)構(gòu)

    血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)是存在于血液和腦組織之間的一層屏障系統(tǒng)。BBB不是單一結(jié)構(gòu),是由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接、星形細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和基膜組成。一般組織血漿游離藥物可通過毛細(xì)血管內(nèi)皮組織向組織液自由擴(kuò)散,腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮組織與一般毛細(xì)血管不同,腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接成一道隔膜,其細(xì)胞間聯(lián)結(jié)比較緊密,細(xì)胞間隙非常小,并比一般的毛細(xì)血管壁多一層星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍,而且細(xì)胞膜上的胞飲小泡很少,因此穿透性較差。血-腦屏障的這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不僅具有被動(dòng)保護(hù)性作用,而且能夠選擇地將腦內(nèi)有害或過剩物質(zhì)泵出腦外,以保持腦的內(nèi)環(huán)境恒定,形成保護(hù)大腦的生理屏障[3-5]。

    血-腦屏障的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)決定了基本上100%的大分子藥物,包括多肽、重組蛋白、單克隆抗體、基于RNA干擾技術(shù)的藥物、基因治療相關(guān)藥物等都無法穿越血腦屏障,且大于98%的小分子藥物也無法穿過血腦屏障,僅具有高度脂溶性的藥物能較容易地向腦組織中分配[2]。

    2 提高藥物在腦中分布的方法

    使用腦室注射和植入埋植劑等手段可以有效地達(dá)到藥物在腦中分布,但是操作不方便,且有一定危險(xiǎn)性。

    2.1 物理方法

    2.1.1 甘露醇 注射高滲溶液可以暫時(shí)開放血腦屏障,血腦屏障的開放及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的增加主要取決于其濃度、注射時(shí)間和速度,并且這種開放具有時(shí)間性和可逆性的,當(dāng)藥物作用消失后,血腦屏障恢復(fù)原來的關(guān)閉狀態(tài)。臨床上常使用遠(yuǎn)端靜脈注射甘露醇來暫時(shí)滲透性開放血腦屏障,在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)將甘露醇與抗生素合用將增強(qiáng)抗生素(如頭孢曲松、慶大霉素等)的抗菌效果。但是這種方法不安全,缺乏特異性,某些有毒有害物質(zhì)可能在血腦屏障打開時(shí)進(jìn)入腦內(nèi),影響CNS的正常功能[6,7]。

    2.1.2 超聲法 超聲波聯(lián)合微泡能靶向開放血腦屏障,為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一種無創(chuàng)、具靶向性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方法[8]。

    2.2 利用載體

    2.2.1 病毒載體 顱內(nèi)基因治療多采用病毒(腺病毒、腺相關(guān)病毒、慢病毒等)作為載體,通過立體定向的方法將目的基因進(jìn)行側(cè)腦室或者病灶及病灶周圍注射,實(shí)現(xiàn)治療神經(jīng)變性疾病,改善腦損傷和消除腦腫瘤的目的。這種方法具備高轉(zhuǎn)染效率、高表達(dá)能力,但是同時(shí)也增加了腦的毒性作用,可以引起免疫反應(yīng)和產(chǎn)生致瘤作用,因此非病毒載體的轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)是現(xiàn)在的關(guān)注和發(fā)展方向[9]。

    2.2.2 脂質(zhì)體載體 脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇組成的類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡,由于其脂溶性與結(jié)構(gòu),易于裹挾藥物通過血腦屏障而經(jīng)常使用。

    普通脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后,主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,從而使所攜帶的藥物,在肝、脾、肺和骨髓等富含吞噬細(xì)胞的組織器官內(nèi)蓄積。為增加脂質(zhì)體向腦內(nèi)分布的能力,可以采取以下方法:用聚乙二醇(PEG)等修飾脂質(zhì)體,延長(zhǎng)其在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,進(jìn)而增加到達(dá)腦組織的脂質(zhì)體的量;將具有腦毛細(xì)血管活性的物質(zhì)與脂質(zhì)體混合后給藥,增加脂質(zhì)體進(jìn)入血腦屏障的能力;在脂質(zhì)體表面連接具有腦組織靶向性的配體分子,這樣血腦屏障開放與脂質(zhì)體到達(dá)腦組織將具有同步性,可以增加血腦屏障的有效開放時(shí)間,降低由于血腦屏障開放而造成的副作用,是最理想的腦靶向給藥方式[10,11]。

    單克隆抗體與脂質(zhì)體可構(gòu)建成單抗脂質(zhì)體,通過單克隆抗體與靶細(xì)胞抗原特異性結(jié)合,可將脂質(zhì)體靶向到特定細(xì)胞和器官[12]。

    免疫脂質(zhì)體是一種攜帶外源基因進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的非病毒載體,其優(yōu)點(diǎn)在于:①制備容易;②脂質(zhì)體與細(xì)胞膜融合轉(zhuǎn)入外源基因數(shù)周后消失,不會(huì)將外源基因整合入靶細(xì)胞基因組;③無免疫源性;④治療劑量無毒;⑤可以不同途徑注入體內(nèi)。然而,轉(zhuǎn)移效率低、體內(nèi)欠穩(wěn)定卻是脂質(zhì)體必須解決的問題[13]。

    2.2.3 納米技術(shù)載體

    2.2.3.1 納米顆粒納米粒是一類以天然或合成高分子材料為載體的固態(tài)膠體微粒,粒徑大約在10~1000 nm。納米粒是一種控釋的膠體給藥系統(tǒng),與其他微粒給藥系統(tǒng)比較,具有更多優(yōu)點(diǎn),如生物相容性好、可生物降解、生物利用度高和肝脾靶向作用等。其中具優(yōu)良的生物相容性及安全性的聚乳酸(PLA)、聚氰基丙烯酸酯(PACA)等聚合物備受青睞。此外,吐溫-80對(duì)載藥納米粒進(jìn)行表面修飾可促進(jìn)制品透過BBB;PEG修飾能延長(zhǎng)納米粒在體循環(huán)中的停留時(shí)間,從而一定程度上提高腦內(nèi)濃度。小于100nm的粒徑及PEG、吐溫-80的修飾作用,使載藥納米??商颖芨?、脾及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬,顯著降低了各臟器的藥物積蓄,此外,良好的緩釋性確保了穩(wěn)定的血藥濃度及藥物入腦后能夠長(zhǎng)時(shí)有效地釋放[14,15]。

    在納米粒的基礎(chǔ)上,人們研制出一種新的基因載體材料——賴氨酸修飾的殼聚糖包裹的磁性納米顆粒。其平均粒徑為100 nm,具有較好的超順磁性和較低的細(xì)胞毒性,是一種較好的磁靶向基因載體,尤其對(duì)腦部腫瘤的治療有重大意義[16,17]。

    2.2.3.2 微乳微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定且各向同性的油水混合體系,一般由表面活性劑、輔助表面活性劑、油及水組成。因其外觀透明,穩(wěn)定性好,工藝簡(jiǎn)單,粒徑小且均勻等特點(diǎn),近些年得到廣泛關(guān)注。微乳可增加難溶性藥物的溶解度,促進(jìn)藥物的吸收,提高藥物的生物利用度。其中表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油對(duì)開放血腦屏障的作用較吐溫-80更大,制成的微乳可以作為腦靶向載體使用[18]。

    2.3 其他給藥途徑

    2.3.1 經(jīng)鼻給藥 經(jīng)鼻給藥是一種非侵入性中樞給藥方式。在鼻腔與顱腔的篩孔處,組織屏障作用最弱,利于難以透過BBB的藥物直接進(jìn)入顱內(nèi),這種解剖生理上的獨(dú)特聯(lián)系使得將鼻腔給藥作為腦內(nèi)遞藥途徑成為可能。鼻腔給藥后,藥物通過直接通路(嗅神經(jīng)通路、黏膜上皮通路)或間接通路(血液循環(huán)通路及其他)進(jìn)入中樞,達(dá)到中樞的效率遠(yuǎn)高于靜脈給藥等傳統(tǒng)的給藥方式。這種給藥方式方便,患者易接受,可免除口服給藥經(jīng)胃腸道及肝臟的首過效應(yīng),在較低劑量時(shí)即有較好的治療效果,提高藥物在體內(nèi)的生物利用度,是藥物繞過血腦屏障進(jìn)入腦組織的一條有效途徑。小分子脂溶性藥物更容易經(jīng)鼻腔吸收后迅速進(jìn)入大循環(huán),而后再通過血腦屏障入腦。而用于治療CNS疾病的大分子蛋白多肽類藥物經(jīng)鼻給藥,并用脂質(zhì)體包載是一個(gè)值得進(jìn)一步研究的有效途徑[19-22]。

    2.3.2 經(jīng)內(nèi)耳給藥 不少學(xué)者認(rèn)為,內(nèi)耳的外淋巴液通過耳蝸小管和腦脊液相連,中醫(yī)理論中也有“腦開竅于耳”的說法。現(xiàn)代研究表明,在腦脊液注入基因或病毒,可導(dǎo)致雙側(cè)耳蝸轉(zhuǎn)染。臨床上已采用的鼓室給藥方法可避開血 -淋巴屏障(bloodperilymph barrier,BLB),將治療藥物直接穿過圓窗膜到達(dá)內(nèi)耳。圓窗膜是中耳和內(nèi)耳的重要界面,藥物及1μm微球均能通過,進(jìn)入內(nèi)耳外淋巴液,從而實(shí)現(xiàn)腦靶向作用[23]。

    2.4 中藥對(duì)血腦屏障開放的影響 芳香開竅藥味辛、芳香,善于走竄,皆有開竅醒神之功效,主治閉證神昏,臨床常用于缺血性中風(fēng)的治療,提示該類藥物對(duì)BBB通透性具有一定影響。研究表明,麝香、冰片或以其組成的復(fù)方制劑能通過對(duì)病理狀態(tài)下血腦屏障功能的干預(yù)發(fā)揮治療缺血性腦病的作用,具有促進(jìn)血腦屏障通透性增加和引藥上行的作用。其促血腦屏障開放與腦炎、腦外傷的病理性開放有質(zhì)的區(qū)別,屬于生理性開放,不會(huì)引起腦的病理性損害,且能通過減少血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的病理表達(dá),對(duì)腦及BBB表現(xiàn)出保護(hù)作用[24]。

    2.5 外排轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 P-糖蛋白是一種常見的轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶,對(duì)藥物的親和力與ATP結(jié)合、蛋白的空間構(gòu)象結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。其能夠發(fā)揮分泌激素、異源物質(zhì)的去毒和排泄功能,成為異源物質(zhì)如藥物攝入的屏障。使用外排轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑抑制P-糖蛋白對(duì)藥物的向外轉(zhuǎn)運(yùn)作用,有利于藥物向腦中分布[25]。

    血腦屏障能有效保護(hù)腦組織,但也同時(shí)阻擋了藥物進(jìn)入腦部,為臨床治療帶來了不便。腦靶向給藥可增加藥物到達(dá)腦組織的濃度,提高療效,降低全身毒副作用,是當(dāng)下藥物研究的重點(diǎn)與熱點(diǎn)。

    1 Nicola Marchi,Vince Fazio,Luca Cucullo,et al.Serum Transthyretin Monomer as a Possible Marker of Blood-to-CSF Barrier Disruption.The Journal of Neuroscience,2003,23(5):1949

    2 William M,Pardridge.Blood-brain barrier drug targeting:the future of brain drug development.Molecular inventions,2003,3(2):90

    3 齊彩霞,安永恒.化療藥物透過血腦屏障的研究進(jìn)展評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2007,7(1):31

    4 E M Burns,G D Dobben,TW Kruckeberg,et al.Blood - Brain Barrier:Morphology,Physiology,and Effects of ContrastMedia.Diagnosis and Treatment of Brain Ischemia,1981,30:12

    5 張偉,方曉玲.泊洛沙姆在藥物穿越血腦屏障中的重要作用.藥學(xué)學(xué)報(bào),2008,43(9):890

    6 李進(jìn)章,郭振昌,王麗娟.甘露醇開放血腦屏障在小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用.中國(guó)藥師,2004,6(6):846

    7 熊星華,雷招寶,賈東崗.血腦屏障與抗菌藥物的抗感染治療.北方藥學(xué),2010,7(6):36

    8 童林艷,胡長(zhǎng)林,王志剛,等.低頻超聲破壞微泡造影劑開放血腦屏障的實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(11):811

    9 趙浩,趙英杰,李桂林,等.外源基因經(jīng)靜脈途徑跨血腦屏障在大鼠腦內(nèi)的特異性表達(dá).中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(46):3271

    10 張小濱,王向濤,李沙,等.伊文思藍(lán)脂質(zhì)體的制備及其在小鼠體內(nèi)的分布.北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002,34(4):362

    11 劉軍,黃野,呂天潤(rùn),等.自制脂質(zhì)體包裹神經(jīng)生長(zhǎng)因子通過血腦屏障的初步研究.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2008,28(1):24

    12 唐劭年,劉振華,趙連旭,等.靶向性脂質(zhì)體P-MMA-DOSPER介導(dǎo)pEGFP-C2腦內(nèi)轉(zhuǎn)染.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2008,25(5):1170

    13 趙浩,王任直,王菲,等.腦靶向基因轉(zhuǎn)運(yùn)免疫脂質(zhì)體的制備.藥學(xué)學(xué)報(bào),2009,44(11):1285

    14 徐楠,郁曉,范國(guó)榮,等.載兩性霉素B的PLA-PEG納米粒在小鼠體內(nèi)的分布.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(12):849

    15 潘見,田甜,陳彥.腦靶向銀杏內(nèi)酯聚氰基丙烯酸正丁酯納米球的制備方法比較.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2008,19(5):1210

    16 Hao Li Juan,Li Shuang,Yan Hanlei,et al..Preparation and Characterization of a Novel Magnetic Nano - Gene Vector.Acta Phys Chin,2007,23(12):1857

    17 姚鵬,黃杰,康春生,等.跨血腦屏障復(fù)合功能納米載體系統(tǒng)的構(gòu)建.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2006,28(4):481

    18 姚靜,周建平,盧韻,等.聚氧乙烯蓖麻油微乳對(duì)血腦屏障通透性的影響.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,36(1):27

    19 謝英,杜熠,耿興超,等.神經(jīng)生長(zhǎng)因子脂質(zhì)體大鼠鼻腔給藥的藥效學(xué)研究.中國(guó)藥學(xué)雜志,2005,40(10):742

    20 孫寒靜,黃天來,宓穗卿,等.芎冰噴霧劑腦內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究.中藥新藥與臨床藥理,2003,14(3):177

    21 趙華偉,陸源,厲旭云,等.經(jīng)鼻給小劑量重組人促紅細(xì)胞生成素對(duì)大鼠癲癇的影響.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,38(6):65

    22 楊冀萍,劉懷軍,成松明,等.經(jīng)鼻給予VEGF的腦靶向作用.腦與神經(jīng)疾病雜志,2009,17(3):165

    23 陳鋼,侯世祥,胡平,等.經(jīng)內(nèi)耳途徑靶向腦給藥的初步研究.藥學(xué)學(xué)報(bào),2007,42(10):1102

    24 倪彩霞,曾南,湯奇,等.芳香開竅藥對(duì)正常小鼠血腦屏障通透性的影響.江蘇中醫(yī)藥,2011,43(2):88

    25 汪選斌,王姍姍,劉明,等.P-糖蛋白介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥與逆轉(zhuǎn).中國(guó)藥師,2010,13(12):1733

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